• Научный руководитель
  • ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования
  • Практическая значимость работы.
  • Основные положения, выносимые на защиту
  • Структура и объем диссертации.
  • Материалы и методы исследования.
  • Показатели Телмисартан n=31 Эпросартан n=30
  • Специальные инструментальные методы исследования

  • Скачать 493.65 Kb.


    страница1/4
    Дата14.09.2017
    Размер493.65 Kb.
    ТипАвтореферат

    Скачать 493.65 Kb.

    Клинико биохимические особенности применения


      1   2   3   4


    На правах рукописи

    БЕРДИНСКИХ Светлана Германовна



    КЛИНИКО - БИОХИМИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ

    ТЕЛМИСАРТАНА И ЭПРОСАРТАНА У ПАЦИЕНТОВ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

    14.01.05 - кардиология

    АВТОРЕФЕРАТ

    диссертации на соискание ученой степени

    кандидата медицинских наук

    Тюмень - 2014

    Работа выполнена в филиале Федерального государственного бюджетного учреждения

    «Научно-исследовательский институт кардиологии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук «Тюменский кардиологический центр», г. Тюмень


    Научный руководитель:

    доктор медицинских наук, профессор Гапон Людмила Ивановна


    Официальные оппоненты:

    доктор медицинских наук Кляшева Юлия Михайловна, профессор кафедры терапии ФПК и ППС государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации;

    доктор медицинских наук Резник Инна Ильинична, профессор кафедры терапии ФПК и ПП государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравохранения Российской Федерации
    Ведущая организация: государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Уфа

    Защита диссертации состоится «__» __________2014г. в ___ часов на заседании диссертационного совета Д 208.101.01 при государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации:

    625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 54

    С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке государственного бюджетного образовательного учреждения высшего професссионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

    Автореферат разослан «___» __________ 2013г.
    Ученый секретарь диссертационного совета Т.Н. Василькова

    ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

    Актуальность исследования: В настоящее время сердечно - сосудистые заболевания по-прежнему продолжают доминировать в структуре заболеваемости и смертности во всех странах (Шальнова С., 2009). За последнее десятилетие на диагностику и лечение АГ во взглядах ведущих специалистов в области кардиологии произошли весьма существенные изменения, которые были отражены в Европейских Рекомендациях по диагностике и лечению АГ (2010). Окончательно признана полигенность эсенциальной АГ, что означает необходимость ее рассмотрения не только как болезни хронически повышенного АД, но и как сложного комплекса взаимосвязанных гемодинамических, метаболических и нейрогуморальных нарушений (Кобалава Ж.Д., Шаварова Е.К., 2008, ESH-ESC.Guidelinesfor the management of hypertension. 2010). В настоящее время активация РААС рассматривается как основное ключевое звено в патогенезе развития ССЗ, а этапы сердечно - сосудистого континуума предопределяют формирование АГ, ИБС, терминального поражения органов – мишеней. Перспективным подходом для улучшения эффективности, переносимости и оптимизации лечения пациентов с АГ в сочетании с ИБС является использование препаратов, которые не только эффективно снижают АД, но и являются метаболически нейтральными, оказывают ангио- и органопротективное действие (Глезер М.Ф., 2011). Также установлено, что лица с АГ, атеросклерозом, ИБС находятся в той или иной степени окислительного стресса, обусловленного преобладанием продуктов ПОЛ над суммарной активностью ферментов антиоксидантной защиты (Васильев А.П., 2003).

    В этом отношении большие надежды возлагаются на БРА, механизм действия которых позволяет предположить эффективность их назначения в виде монотерапии у больных с АГ и ИБС, стабильной стенокардией напряжения (Маколкин В.И., 2003). После проведенных метаанализов специалисты приходят к единому мнению, что сартаны влияют на прогноз больных ИБС и АГ в плане профилактики острого инфаркта миокарда (Bangalore S., 2008). «Внушительные результаты исследования KYOTO приводят к пониманию того, что сартаны сегодня достигли как класс своего совершеннолетия и должны теперь рассматриваться как предпочтительные или базисные в терапии гипертонии» (Messerli F., 2009)

    В настоящее время обоснованность назначения пациентам с АГ в сочетании с ИБС ИАПФ и квинаприла, в частности, доказана в большом количестве исследованиий TREND, BANFF, QUIET, QUO VADIS (Mancini G. et al., 1996, Anderson T. et al., 2000, Cashin-Hemphill L. et al. 1999, Oosterga M. et al., 2001). Возможность применения БРА как при АГ, так и при сочетании АГ с ИБС изучена в исследованиях VALUE, VALIANT, KYOTO HEART STUDY, YIKEI HEART STUDY, OLIVUS (Pfeffer M. et al., 2003, Julius S. et al., 2004, Sawada T., 2009, Mochizuki S. 2007, Hirohata A et al., 2010), телмисартана, в частности, в крупнейшем исследовании ONTARGET (Yusuf S., 2008).

    О возможности использования представителя БРА - эпросартана у пациентов с сочетанием АГ и ИБС не указывалось. Tакже в литературе нет данных о комплексном исследовании, где бы сравнивался антигипертензивный, антиишемический и антиангинальный эффекты, влияние на суточный профиль АД, показатели гемодинамики и биохимические параметры у пациентов с сочетанной патологией при терапии БАР (телмисартаном и эпросартаном) и ИАПФ квинаприлом. В то же время влияние БАР на процессы окислительного метаболизма при сочетании АГ и ИБС изучено недостаточно. Поэтому представляет интерес проведение сравнительного исследования использования БАР (эпросартатана и телмисартана) и ИАПФ квинаприла у пациентов с сочетанной патологией не только в плане антигипертензивной активности, но и для уточнения степени влияния на ТФН, показатели гемодинамики, липидный и метаболический профиль, процессы пероксидации липидов в тромбоцитах крови.



    Цель исследования. Провести сравнительный анализ клинической эффективности и влияния на показатели гемодинамики и биохимические параметры БРА (телмисартана и эпросартана) в сравнении с ИАПФ (квинаприлом) у больных с сочетанием АГ и ИБС.

    Задачи исследования:

    1. Провести сравнительный анализ влияния БРА (телмисартана, эпросартана) и ИАПФ (квинаприла) на показатели СМАД (среднесуточные показатели САД и ДАД, средние показатели АД в дневное и ночное время, ВАД, ИВ, ИП, СИ АД, СУП и ВУП АД) через 8 недель терапии больных с АГ в сочении с ИБС.

    2. Оценить возможный антиангинальный и антиишемический эффект БАР (телмисартана и эпросартана) в сравнении с ИАПФ (квинаприлом) у пациентов с АГ в сочетании с ИБС (по дневникам самонаблюдения, результатам парных ВЭМП и СМЭКГ).

    3. Сравнить влияние БАР (телмисартана, эпросартана) и ИАПФ (квинаприла) на показатели ЭХОКГ (ГЛЖ и некоторые показатели гемодинамики) на фоне 8-недельной терапии больных с АГ в сочетании с ИБС.

    4. Определить влияние БАР (телмисартана и эпросартана) в сравнении с ИАПФ (квинаприлом) на биохимические показатели крови и процессы пероксидации липидов в тромбоцитах в результате лечения больных АГ в сочетании с ИБС в течение 8 недель.

    Научная новизна. В данном исследовании впервые проведено сопоставление клинического эффекта двух БАР – телмисартана и эпросартана в сравнении с ИАПФ квинаприлом у пациентов с сочетанием АГ и ИБС, стабильной стенокардией напряжения. Проведена сравнительная оценка клинической эффективности, влияние на показатели гемодинамики, параметры ПОЛ в тромбоцитах телмисартана, эпросартана и квинаприла. Выявлено, что телмисартан, эпросартан и квинаприл равнозначно уменьшают количество приступов стенокардии и повышают толерантность к физической нагрузке, но только терапия телмисартаном достоверно уменьшает эпизоды ишемии по данным СМЭКГ. Впервые показано, что телмисартан в отличие от эпросартана и квинаприла оказывает более значимое угнетающее влияние на процессы пероксидации липидов в тромбоцитах.

    Практическая значимость работы. Проведенное исследование позволило уточнить показания к назначению БАР и ИАПФ с учетом разной степени органопротекции у больных с сочетанием АГ и хронической ИБС.

    Основные положения, выносимые на защиту:

    1. При схожем антигипертензивном действии телмисартана, эпросартана и квинаприла, телмисартан оказывает более выраженное влияние на СУП и ВУП АД, быстрее и в большей степени снижает прогностически значимые показатели СМАД (средние показатели САД и ДАД за сутки, в дневное и ночное время) у больных с АГ в сочетании с ИБС при 8-недельной терапии.

    2. Телмисартан, эпросартан и квинаприл оказывают сопоставимый антиангинальный и антиишемический эффект, урежая приступы стенокардии, уменьшая количество положительных проб, увеличивая мощность и продолжительность физической нагрузки по данным ВЭМП, однако только терапия телмисартаном значимо уменьшает ишемические эпизоды (время и глубина депрессии с.ST) по данным СМЭКГ у больных АГ и ИБС при терапии в течение 8 недель.

    3. При равной метаболической нейтральности телмисартана, эпросартана и квинаприла при терапии в течение 8 недель, только телмисартан оказывает угнетающее влияние на процессы пероксидации в тромбоцитах у пациентов с АГ в сочетании с ИБС.



    Внедрение в практику Результаты работы используются в работе клиники Филиала ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН «Тюменский кардиологический центр», учебном процессе с клиническими ординаторами на базе Тюменского кардиологического центра

    Апробация. Материалы диссертационной работы доложены на научно-практической конференции «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2003), на Российских национальных конгрессах кардиологов «Российская кардиология: от центра к регионам» (Томск, 2004), представлены в виде стендовых докладов «От диспансеризации к высоким технологиям (Москва, 2006), «Повышение качества и доступности кардиологической помощи» (Москва,2008), на IX европейской конференции по гипертонии (Милан, 2009), представлены на X, ХI, ХII и ХIII научно-практических конференциях с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2003, 2004, 2005, 2006), на конференции «Артериальная гипертония: органные поражения и сопутствующая патология. Современное состояние проблемы» (Томск, 2006).

    Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, главы с изложением результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Диссертация содержит 15 таблиц и 7 рисунков. Библиографический указатель включает 166 источников, из них – 96 зарубежных авторов.

    Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 научных работ в отечественной и зарубежной печати, в том числе 2 статьи в научно-практических журналах, входящих в перечень изданий, рекомендованных ВАК для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук.

    Личный вклад. Автор самостоятельно проводил отбор пациентов в соответствии с задачами исследования, участвовал в проведении обследования, осуществлял наблюдение тематических больных в контрольные сроки. Весь материал, представленный в диссертации, статистически обработан, научно проанализирован и описан лично автором.

    Материалы и методы исследования. Настоящая работа выполнена в Филиале ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН «Тюменский кардиологический центр», на базе специализированного отделения артериальной гипертонии. Было обследовано 83 пациента мужского пола, страдающих АГ I-II степени с сочетанием хронической ИБС, стабильной стенокардией напряжения I-II ФК. Средний возраст обследованных больных составил 53,2±0,9 года (38-69 лет).

    Диагноз АГ верифицирован согласно критериям Российских рекомендаций по диагностике и лечению артериальной гипертензии 2008 г. (с учетом анамнеза заболевания, уровней САД и ДАД, наличия факторов риска АГ, поражения «органов-мишеней» и сопутствующих ССЗ). АГ I степени устанавливали при уровне САД в покое 140-159 мм рт. ст., ДАД 90-99 мм рт. ст., АГ II степени диагностировали на уровне САД 160-179 мм рт. ст., ДАД 100-109 мм рт. ст., АГ III степени – при САД ≥ 180 мм рт. ст., ДАД ≥ 110 мм рт. ст. Клиническое обследование исключало наличие у больных признаков симптоматической гипертонии.

    Диагноз ИБС верифицирован согласно Российским рекомендациям по диагностике и лечению стабильной стенокардии 2008 г. Диагноз основывался на данных анамнеза, анализе характера болевого синдрома, переносимости физической нагрузки, результатах инструментальных методов исследования (ВЭМП, СМЭКГ+СМАД). Функциональный класс тяжести стабильной стенокардии напряжения определялся согласно классификации Канадской ассоциации кардиологов (1976 г) и с учетом результатов ВЭМП (Аронов Д.М. с соавт., 1980г).

    У обследованных больных средний уровень « офисного» САД составил 155,3±14,8 мм рт.ст., ДАД - 100,9±8,0 мм рт.ст. «Офисное» АД определялось как среднее трех измерений АД ручным сфигмоманометром в положении сидя после 5-минутного отдыха. Среднее гемодинамическое АД рассчитывалось по формуле Хиккема: ДАД+1\3(САД-ДАД) и его уровень составил 119,0±9,4 мм рт.ст.

    Перенесенный ИМ в анамнезе отмечался у 38 человек (46 %) от 1 года до 14 лет назад. КАГ проводилась 52 пациентам (63%), от полугода до 4 лет назад выполнены вмешательства на коронарных артериях: ТБКА 14 пациентам (27,5 %) и АКШ – 1 пациенту (1,2%). У большинства пациентов - 74 человек (89%) был диагностирован II ФК стенокардии, у 9 (11%) - I ФК.

    В комплекс обязательного обследования включали: общий анализ крови, общий анализ мочи, анализ мочи по Нечипоренко, исследование в плазме крови ОХС и ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, триглицеридов, глюкозы, мочевины и креатинина, ЭКГ в 12 общепринятых отведениях, УЗИ внутренних органов, осмотр окулиста, невролога. В качестве специальных методов обследования проводились ЭХОКГ, ВЭМП, СМАД+ЭКГ, определение продуктов ПОЛ в тромбоцитах крови.

    В исследование не включали лиц с выраженной недостаточностью кровообращения, давностью реваскуляризации и перенесенного ИМ менее 6 месяцев, сахарным диабетом, алиментарным ожирением более I ст. и другими эндокринными заболеваниями, заболеваниями печени, почек, суставов, крови в стадии декомпенсации.

    Всем больным в первые 7-10 дней пребывания в стационаре не назначались коронароактивные и гипотензивные препараты. Пациенты получали только препараты центрального действия (клофелин, метилдопа). Короткодействующие нитраты назначались ситуационно. При отсутствии противопоказаний пациентам назначался аспирин.

    В соответствии с протоколом проводилось простое параллельное исследование (рисунок 1). Все обследованные пациенты случайным методом были разделены на 3 группы: в I группу (основную) вошел 31 человек, которым был назначен телмисартан (микардис, производства фирмы «Boehringer Ingelheim», во II группу вошло 30 человек, получавших эпросартан (теветен, производство фирмы « Solvay Pharma», в III (группу сравнения) - вошло 22 человека, принимавших квинаприл (аккупро, производства фирмы «Pfizer»). ИАПФ квинаприл выбран для приема в группе сравнения, поскольку его применение у пациентов с наличием ИБС имеет достаточную доказательную базу (исследования TREND, BANFF, QUIET, QUO VADIS). По основным показателям и факторам риска группы были сопоставимы (таблица 1).

    Таблица 1

    Основные показатели и некоторые факторы риска в группах сравнения



    Показатели

    Телмисартан

    n=31

    Эпросартан

    n=30

    Квинаприл

    n =22

    1

    2

    3

    4

    Cредний возраст (годы)

    54,6 ±1,2

    52,8 ± 1,2

    53,2 ± 1,6

    Длительность АГ (годы)

    8,7 ± 1,2

    11,1 ± 1,7

    7,9 ±1,6

    длительность ИБС (годы)

    4,6 ± 0,7

    3,9 ± 0,6

    2,7 ±0,5

    САД (мм рт ст)

    152,1 ± 3,2

    155,5 ± 1,8

    155,7 ±3,3

    ДАД (мм рт ст)

    101,9 ± 1,6

    98,1 ± 0,9

    101,8 ± 1,9

    среднее АД (мм рт ст)

    118, 6 ± 2,0

    117,2 ± 1,0

    119,7 ± 2,1

    ОХС (ммоль\л)

    5,75 ± 0,21

    5,60 ± 0,2

    5,75 ± 0,28

    Курение

    19 чел.(61 %)

    15 чел. (50%)

    11 чел. (50%)

    Отягощенная наследственность

    72 %

    70 %

    73 %

    Примечание: здесь и далее n – число пациентов; % - процент от общего числа исследуемых в группе.

    Подбор дозы препаратов проводился индивидуально с учетом уровня «офисного» АД и результатов СМАД и составлял 40-80(средняя доза 54,1±1,8)]мг/с в I группе, 300-600 (570±16,7) мг/с во II группе, 2,5-20 (8,4±0,3) мг/с в III группе. Дальнейшее наблюдение и обследование пациентов проводилось амбулаторно. По окончании исследования всем пациентам рекомендовался прием статинов. Контрольными точками исследования были: исходно (до лечения), через 4 недели лечения, через 8 недель лечения. В эти сроки оценивалась клиническая эффективность терапии по динамике уровня «офисного» САД, ДАД, среднего АД, ЧСС, динамике среднесуточного САД и ДАД по данным СМАД, наличию и тяжести побочных эффектов, с учетом количества приступов стенокардии в неделю, фиксированных пациентами по дневнику самонаблюдения. Кроме того оценивалась длительность и мощность нагрузки, количество положительных проб по результатам парных ВЭМП, динамика длительности эпизодов ишемии и глубины депрессии сегмента ST при проведении суточного мониторирования ЭКГ.





    Рис.1. Алгоритм исследования.

    Гипотензивный эффект расценивали как хороший, если достигалось стойкое снижение АД до 130/80 мм рт.ст. и ниже, как удовлетворительный - если ДАД снижалось более, чем на 10 мм рт.ст. по сравнению с исходным, но оставалось выше 90 мм рт.ст. Отсутствием эффекта считали, если в течение 7-10 дневного приема максимальной дозы препаратов адекватной коррекции АД не достигалось. Антиангинальный эффект оценивался по следующим критериям: полный эффект – исчезновение приступов стенокардии или их появление не чаще 1-2 раз в месяц при чрезвычайно высокой нагрузке, частичный эффект – урежение приступов стенокардии на 50 % и более, отсутствие эффекта – урежение приступов стенокардии менее, чем на 50% (Карпов Р.С. и соавт., 1995).

    Критериями досрочного прекращения терапии были отсутствие антигипертензивного и антиангинального эффектов, плохая переносимость, возникновение побочных эффектов, требующих отмены препарата, отказ пациента от дальнейшего обследования.

    В результате исследования в группе телмисартана выбыло 2 человека через 4 недели терапии (1чел. – из-за отсутствия эффекта, 1чел. – из-за ухудшения самочувствия), в группе эпросартана выбыло 6 человек, в группе квинаприла – 2 человека из-за отказа от длительного наблюдения. Каких-либо побочных действий на фоне 8-недельной терапии телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом зафиксировано не было.

    Специальные инструментальные методы исследования

    1. ВЭМП проводили по методике ступенчатой непрерывно возрастающей нагрузки (Аронов Д.М. с соавт., 1995) с использованием велоэргометра КЕМ -2 фирмы Неllige (Венгрия). Нагрузку начинали с 50 Вт и увеличивали на 25 Вт через каждые 3 минуты. Регистрация показателей САД, ДАД, ЧСС и запись ЭКГ в 12 общепринятых отведениях проводилась в конце каждых 3 минут нагрузки. Критериями прекращения пробы были: достижение субмаксимальной ЧСС (75% от возрастной максимальной), повышение АД до 220/130 мм рт.ст. и более (либо появление других противопоказаний к дальнейшему проведению пробы), появление ишемической депрессии сегмента SТ глубиной 1.0 мм и более, продолжительностью 0,08 сек от точки j либо ее сочетание с типичным приступом стенокардии. В последних двух случаях проба расценивалась как положительная. Проба считалась отрицательной, если была достигнута субмаксимальная ЧСС без клинических и ЭКГ - признаков ишемии, не информативной - если проба не доведена до должной субмаксимальной ЧСС или до критериев ишемии. При проведении тестов оценивалась ТФН, продолжительность нагрузки (время до прекращения пробы) и ее мощность, САД, ДАД и ЧСС в покое и на высоте нагрузки.

    2. Мониторирование АД и ЭКГ проводилось портативной системой Саrdio Tens - 01 (фирма «Меditech» Венгрия) в течение 24 часов. АД измерялось по стандартной схеме, при анализе данных периоды бодрствования и сна устанавливались индивидуально. Оценивались минимальные, максимальные, средние значения САД, ДАД и пульсового давления за 24 часа, периоды бодрствования и сна. Для САД и ДАД рассчитывались ИВ гипертонии (процент измерений САД выше 140мм рт.ст., ДАД выше 90 мм рт.ст. в дневные часы и САД выше 120 мм рт.ст., ДАД выше 80 мм рт.ст. ночью), СИ (процент изменения САД и ДАД во время сна по сравнению с периодом бодрствования), ВАД (стандартное отклонение от средних значений за соответствующий период суток), ВУП и СУП АД. ВУП определялась в период с 4 до 10 часов по разнице между максимальным утренним и минимальным ночным систолическим и диастолическим АД в мм рт.ст. СУП АД определялась по формуле:


    где t - время максимального или минимального АД. СУП вычислялась отдельно для САД и для ДАД и выражалась в мм рт.ст./ час.

    Регистрация ЭКГ производилась каждые 2 минуты в течение 20 секунд в двух биполярных отведениях, близких к отведениям V1 и V6 стандартной ЭКГ. При отклонении сегмента ST более 1 мм от изоэлектрической линии, программа исследования предусматривала увеличение длительности непрерывной регистрации ЭКГ до 20 минут. Критериями ишемии миокарда на ЭКГ считали горизонтальное или косонисходящее снижение сегмента ST на 1 мм и более продолжительностью не менее 1 минуты, сопровождавшееся или не сопровождавшееся болевым синдромом или его эквивалентами.

    3.ЭхоКГ - исследование проводилось в лаборатории инструментальных методов диагностики с использованием аппарата «ALOKA SSD-650» с датчиками ASU 32CWD-3 (частота 3 МГц). С целью изучения влияния телмисартана, эпросартана и квинаприла на ММЛЖ по данным ЭхоКГ определяли в контрольные сроки исследования КДР и КСР ЛЖ, толщину МЖП и ЗСЛЖ, измеренных в М-режиме по критериям PENN.

    По формуле Devereux R.B. и Reicher N. рассчитывали ММЛЖ:

    ММЛЖ = 1,04 х [( КДР + МЖП + ЗСЛЖ)3 – КДР3] -13,6 9 (г).

    ИММЛЖ = ММЛЖ \ рост б-го (г\м) (Devereux, 1977).

    Признаками ГЛЖ считали показатель ИММЛЖ> 143 г/м. Дополнительно для изучения влияния телмисартана, эпросартана и квинаприла на отдельные показатели центральной и периферической гемодинамики определяли ФВ, ударный объем (УО), минутный обьем (МО). Рассчитывали показатель ОПСС по формуле: ОПСС = 80 х АД среднее / МО (дин.с. см-5 ).

      1   2   3   4

    Коьрта
    Контакты

        Главная страница


    Клинико биохимические особенности применения

    Скачать 493.65 Kb.