• Возрастные параметры полового развития
  • Возрастные границы, годы
  • 1.5. Нейрогуморальная регуляция и состояние репродуктивной системы в период ее активного функционирования

  • Скачать 16.23 Mb.


    страница14/51
    Дата29.01.2019
    Размер16.23 Mb.
    ТипРуководство

    Скачать 16.23 Mb.

    Руководство no эндокринной гинекологии


    1   ...   10   11   12   13   14   15   16   17   ...   51
    Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте

    Так, 1-я фаза ускоренного развития постоянных зубов у девочек на­блюдается в возрасте с 5 до 6 лет (развиваются первые моляры и цен­тральные резцы, а в нижней челюсти — латеральные резцы); затем годовые прибавки уменьшаются, и 2-я фаза ускоренного развития постоянных зубов наступает в конце препубертатного периода — в 10—11 лет. Состояние костей кисти также позволяет установить срок наступления периода полового созревания. По костному воз­расту гораздо точнее, чем по росту, массе и ежегодному приросту тела и, тем более, календарном возрасту, определяют и возраст, в котором наступает менархе.

    Так, многие авторы показали, что независимо от календарного возраста появление сесамовидной кости I пальца совпадает с нача­лом оволосения на лобке и увеличением молочных желез и предше­ствует менархе на 1,5—2 года. Другие авторы считают, что появление сесамовидной кости (к 10,5 годам) свидетельствует о начале пубер­татного периода. Появление синостоза I пястной кости совпадает по времени с началом менструальной функции.

    Наибольшая прибавка роста происходит в 10—11 лет, составляя в эти годы в среднем 8 см. Увеличение роста в этом возрастном пе­риоде в основном связано с удлинением ног, а после 14 лет — пре­имущественно с увеличением длины туловища.

    Увеличение роста и массы тела до 14 лет происходит синхронно. Так, если в 14 лет среднегодовое увеличение длины тела составляет 4 см (в 11 лет — 8 см), то увеличение массы — 6,2 кг (в 11 лет — 4,8 кг). Ширина плеч больше всего увеличивается в возрасте 14 лет, а размер таза, особенно поперечный, — в возрасте 13—15 лет. С 16 лет интенсивность роста таза снижается, но и после 17 лет у большин­ства девушек он еще продолжается. Так, по данным многих авто­ров, лишь у 50 % обследованных девушек размер таза в возрасте 17—18 лет соответствовал таковому взрослых женщин.

    Суммируя возрастную последовательность появления вторич­ных половых признаков у девочек в период полового созревания, можно согласиться с Л. Н. Улановой и соавт. [42], которые пред­лагают стандарты развития, приведенные в табл. 1.3.

    Согласно нашим данным, у 5 % девочек уже в 8 лет отмечает­ся увеличение молочных желез до Ма1, почти у половины девочек (45 %) начало увеличения молочных желез происходит в возрасте 11 лет.

    120


    1.4. Нейрогуморальная регуляция и состояние репродуктивной системы

    Таблица 1.3 Возрастные параметры полового развития

    Половая формула

    Средний возраст, годы

    Возрастные границы, годы

    РоАХоМа1

    10,3

    8,7-11,9

    Р1Ах0Ма1

    11,7

    9,9-13,5

    Р2Ах2Ма2

    11,9

    10,3-13,5

    Р3Ах2-3Ма3

    12,8

    11,2-14,4

    Р2Ах12Ма3Ме+

    12,8

    11,2-14,4

    Р.Ах2Ма3Ме+

    13,8

    12,2-15,4

    Р3Ах2Ма3Ме+

    14,2

    12,8-15,6

    Р3Ах3Ма3_4Ме+

    15,2

    13,6-16,8

    Примечание: Р — лобковое оволосение; Ах — оволосение подмышечных впадин; Ма — развитие молочных желез. Цифры при обозначениях указывают на степень выраженности соответствующих признаков.

    Литературные данные и собственный опыт позволяют считать, что появление вторичных половых признаков до 8 лет, отсутствие молочных желез и оволосения в 13-14 лет и менархе в 15—16 лет следует расценивать как отклонение полового развития девушки от нормы.

    Обсуждая течение периода полового созревания в современных условиях, нельзя не упомянуть о проблеме ускорения темпов раз­вития Homo sapiens за последнее столетие, что получило название акселерации развития, при этом постепенное смещение в сторону более раннего созревания трактуется как одно из проявлений веко­вой тенденции развития. Анализ изменения полового и физического развития московских школьниц за 10 лет (с 1963 по 1973 г.) показал, что в среднем рост школьниц увеличился на 4 см, масса тела — на 4 кг, окружность грудной клетки — на 3 см.

    Как полагают ученые, изучающие вопросы акселерации, по­следняя проявляется в изменении исходного уровня развития (более крупные размеры тела при рождении), ускорении его темпов, более раннем наступлении менархе и абсолютном увеличении показате­лей физического развития (у взрослых).

    Проблема акселерации еще до конца не исследована. Упомина­ние о ней при рассмотрении периода полового созревания необхо-

    121


    Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте

    димо прежде всего потому, что нередко понятие ускорения начала периода полового созревания ошибочно отождествляют с наступле­нием половой зрелости.

    В связи с доказанным многими авторами ускорением процесса полового созревания нередко возникает вопрос, а не отмечается ли более раннего наступления половой зрелости в современных условиях. Согласно представлениям как отечественных, так и ряда зарубежных ученых о половой зрелости, на этот вопрос следует от­ветить отрицательно.

    Под термином «пубертатный период» подразумевают дости­жение способности к воспроизведению жизнеспособных половых клеток и их выделению. Однако применительно к женскому ор­ганизму, как писали Б. Донован и Д. Тен Бош в 1965 г., в это по­нятие следует включить также способность выносить плод. Еще в древности было известно, что есть два понятия — puberty и nubility. Если puberty обозначало возраст, когда определенные участки тела покрываются волосами, то nubility (nubis — покрывало) означало возраст, в котором девушка может надеть брачные одежды, т.е. вый­ти замуж. Во французском словаре 1819 г., как отмечает Montague, уже подчеркивалась разница между nubility и puberty; способность вступить в брак предполагает достижение всеми органами той сте­пени развития, которая достаточна для того, чтобы мужчине зачать ребенка, а женщине вынести все тяготы беременности, родов и их последствий.

    Анализируя данные литературы и исходя из собственного опыта, мы полагаем, что половую зрелость следует связывать не столько с появлением менструации, развитием половых признаков и способ­ностью к зачатию, а главным образом — со способностью выносить, родить, вскормить и воспитать здорового ребенка без ущерба для его здоровья и здоровья самой женщины.

    Согласно мнению большинства отечественных ученых, половая зрелость во всех климатогеографических областях нашей страны наступает не раньше 17—18 лет.

    Таким образом, период полового созревания является очень от­ветственным и своеобразным критическим периодом постнатально-го развития женщины, который зачастую определяет всю ее даль­нейшую жизнь.

    Изложенные выше морфофизические особенности развития женского организма ставят вопрос о функциональной активности

    122


    1.4. Нейрогуморальная регуляция и состояние репродуктивной системы

    различных звеньев репродуктивной системы в этот период, меха­низмах, обеспечивающих эту активность, а также о взаимодействии между репродуктивной системой и другими эндокринными систе­мами организма.

    По данным литературы, наименее изученными являются вну­триутробный период, период новорожденности (от рождения и до 10 дней) и нейтральный период (1—7 лет).

    Многочисленными экспериментальными и клиническими ис­следованиями было продемонстрировано, что основные звенья эндокринной системы, в том числе и элементы репродуктивной системы, начинают функционировать еще в антенатальном периоде онтогенеза.

    В силу того, что особенности функционального состояния ре­продуктивной системы и эндокринного статуса плода в динамике внутриутробного развития детально описаны во многих отечествен­ных и зарубежных монографиях, посвященных этой проблеме [19, 21, 61], мы лишь коротко остановимся на основных закономерно­стях формирования функций репродуктивной системы и некоторых других эндокринных систем, влияние которых на репродуктивную систему установлено.

    Патоморфологические и гистохимические исследования гипо-таламо-гипофизарных структур плода в условиях нормы и патоло­гии крайне ограничены в связи с трудностями работы с человече­скими эмбрионами. Установлено, что первый период активации нейронных структур гипоталамуса (активация нейросекреции) от­носится к 20—25-й неделе беременности и соответствует форми­рованию прямых связей между гипоталамусом и гипофизом. Сле­дующее повышение нейросекреторной активности имеет место в 32—34-ю неделю эмбрионального развития и, по всей видимости, сопряжено с формированием тесных внутритканевых связей между нейросекреторными клетками и элементами нейроглии, а также со снижением чувствительности к нейрогормонам клеток органов-ми­шеней. Известно, что именно в этот период внутриутробного раз­вития происходит повышение функциональной активности почти всех эндокринных желез плода.

    Возможно, именно в это время формируются прямые и обрат­ные связи между гипоталамусом и железами эндокринной системы. Высказываются предположения, что гипоталамическая нейросекре-Ция уже внутриутробно обеспечивает высокий уровень защитно-

    123


    Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте

    приспособительных реакций и способствует адаптации организма плода в процессе родового акта и сразу после рождения [170].



    При физиологическом развитии плода дифференцировка кле­точных элементов аденогипофиза происходит поэтапно. Для I эта­па характерно преобладание базофильных клеточных элементов с активизацией в срок 18—20 и 27—29 нед. беременности; на II этапе происходит увеличение оксифильных клеточных элементов с акти­визацией в срок 27-35 и 36—40 нед. внутриутробного развития.

    Показано, что период повышения функциональной активности аденогипофиза имеет место в 9-12-ю и 26-30-ю недели внутриу­тробного развития. Между 36-й и 40-й неделей снижаются и мета­болические процессы в аденогипофизе. Авторы рассматривают этот период как подготовительный к раннему постнатальному периоду, когда происходят гистофизиологические изменения аденогипофиза плода, приуроченные к моменту родов и биологически предопреде­ленные [19].

    Согласно природе генетического определения пола, слияние яйцеклетки со спермием — носителем Х-хромосомы определяет развитие из образовавшейся зиготы зародыша женского пола. Для формирования яичников, половых органов и всех признаков жен­ского организма не требуется каких-либо дополнительных эндо­кринных индукторов, кроме тех, которые обеспечивает материн­ский организм. В процессе развития яичник проходит ряд после­довательных стадий, результатом которых являются его клеточная дифференцировка и становление функции.

    Половая железа в 7—8 нед. эмбрионального развития содержит все элементы, необходимые как для будущего яичника, так и для се­менника. Размножение половых клеток наблюдается на всех стадиях внутриутробной жизни, однако наибольшей интенсивностью оно отличается в срок 8—10 нед. Есть данные, указывающие на наличие стероидогенной активности женских половых желез в это время. В 10—20 нед. внутриутробного развития все половые клетки про­ходят начальные стадии оогенеза. Первые примордиальные фолли­кулы обнаруживаются на 18—20-й неделе внутриутробного развития на границе мозгового и коркового слоя. В дальнейшем этот процесс распространяется на более периферические зоны яичника. К мо­менту родов в коре яичников практически нет яйцевых шаров.

    Исследование функционального состояния яичников плода обнаружило постоянную активность в клетках яйцевых (пфлюге-

    124

    1.4. Нейрогуморальная регуляция и состояние репродуктивной системы



    ровьгх) шаров в половых клетках, гранулезе, ткани теки, интерсти-циоцитах и блуждающих клетках. Стероидпродуцирующая актив­ность клеток теки, образующих два типа скоплений — внутреннюю оболочку фолликулов и интерстициальную железу, — проявляется примерно в 30 нед. внутриутробного развития, т.е. к моменту стадии полостных фолликулов, причем максимум активности наблюдается в последний месяц внутриутробного существования. В ряде случа­ев имеет место под влиянием хорионического гонадотропина (ХГ) псевдолютеинизация ткани теки в яичниках зрелых плодов и ново­рожденных [19].

    Как упоминалось выше, на всем протяжении внутриутробно­го развития размер и масса правого яичника больше, чем левого. Эту асимметрию в развитии яичников связывают с неодинаковой (неравноценной) иннервацией и кровоснабжением гонад. Соот­ветственно анатомо-морфологической правосторонней асимметрии обнаруживается и большая стероидогенная (функциональная) ак­тивность правого яичника.

    Ряд авторов [19, 20] выделяют два критических периода во вну­триутробном развитии половой железы; 1-й период характеризу­ется заселением гоноцитами закладки и относится к 5—9-й неделе внутриутробной жизни; 2-й период связан с усиленным развитием фолликулов и приходится на 28—33-ю неделю.

    Остановимся теперь на внутриутробном развитии двух эндо­кринных желез, играющих большую роль как в формировании ре­продуктивной системы, так и в реализации функции зрелой сис­темы. Речь идет о щитовидной железе и надпочечниках.

    Закладка щитовидной железы у зародыша человека происходит в срок 4—5 нед. Зачаток в это время находится в дне ротовой полости и представляет собой скопление энтодермальных клеток глотки. Клет­ки, дающие начало щитовидной железе, врастают в подлежащую мезенхиму (при отсутствии контакта с мезенхимой, исключающем индукционное влияние тканей, происходит аплазия щитовидной же­лезы). Зачаток вскоре опускается к месту окончательной локализации железы. В антенатальном периоде происходит полное формирование гистологической и цитологической структур железы.

    Для физиологического развития плода необходимы тиреоидные гормоны, которые оказывают влияние на рост плода, формирование ЦНС. Они обеспечивают компенсаторно-приспособительные реак­ции плода при изменении условий окружающей среды. На самых

    125


    Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте

    ранних этапах развития плод получает гормоны щитовидной железы от матери (в основном, тироксин).

    В дальнейшем (после 12-й недели беременности) в силу расту­щих потребностей и относительной непроницаемости плаценты для тиреоидных гормонов, с одной стороны, и прогрессивного созре­вания гипоталамо-гипофизарных структур плода — с другой, плод снабжается уже собственным тироксином.

    Относительная непроницаемость плацентарного барьера как для ТТГ, так и для тиреоидных гормонов по сути делает систему гипофиз—щитовидная железа плода автономной. Концентрация свободного тироксина у плода во II триместре беременности выше, чем у матери, а трийодтиронина — ниже. Однако плод характеризу­ется наличием еще одного гормона — резервного трийодтиронина. Окончательное соотношение гормонов щитовидной железы уста­навливается к 1—1,5 мес. постнатальной жизни.

    Следует особо отметить, что часто следствием фетоплацен-тарной недостаточности является транзиторный гипотиреоз. Даже кратковременный гипотиреоз резко отрицательно воздействует на формирование ЦНС, вызывая нарушение адаптации новорожден­ного. Физиологическое развитие щитовидной железы в антенаталь­ном периоде — это условие нормального функционирования желе­зы в постнатальной жизни.



    В постнатальном периоде гормоны щитовидной железы оказы­вают существенное влияние на созревание репродуктивной системы (половое развитие, менструальная функция, овуляция), влияют на рост и дифференцировку тканей, стимулируют синтез белка и дру­гие метаболические процессы.

    Надпочечники человека, как и других млекопитающих, по су­ществу представляют собой две железы, соответствующие корко­вому и мозговому слоям. Они различны не только морфологически и функционально, но и по своему происхождению: кора надпочеч­ников образуется из целомического эпителия, мозговой слой — из группы клеток ганглионарной пластинки. Они объединяются вто­рично в процессе внутриутробного развития.

    В период от 6 до 40 нед. антенатального развития размеры над­почечников увеличиваются неравномерно: левая железа имеет пре­имущество в росте и развитии. Усиленный рост надпочечников об­наруживается в период от 12 до 22 нед., максимальное увеличение размеров — с 36-й по 40-ю неделю.

    126


    1.4. Нейрогуморальная регуляция и состояние репродуктивной системы

    Развитие коры надпочечников у плода начинается раньше, чем мозгового слоя. Особый интерес вызывают общность эмбриональ­ной закладки коры надпочечников и половых желез и идентичность ферментов, включенных в стероидогенез. Это дало основание ряду авторов называть надпочечники половыми железами без половых клеток. Сходство стероидогенеза и идентичность части продуктов синтеза коры надпочечников и гонад позволяют рассматривать их как функциональных антагонистов или агонистов.

    Мозговой слой надпочечников, развиваясь из симпатических ганглиев, имеет нейроэктодермальное происхождение и диффе­ренцируется из тех же эмбриональных элементов, что и симпати­ческие постганглионарные нейроны. Дифференцировка клеток ганглиев идет в двух направлениях: образование симпатобластов и феохромобластов. Последние постепенно превращаются в хромаф-финные клетки мозгового слоя надпочечников. На 6—7-й неделе внутриутробного развития хромаффинные клетки отделяются от ганглиев, мигрируют в область кортикальных клеток, прослаивая их тяжами. Вскоре они образуют скопления — хромаффинные шары. Хромаффинная реакция клеток проявляется в конце 4-го месяца внутриутробного развития. Внедрение симпатических волокон вме­сте с симпатобластами и хромаффинобластами в мезодермальный зачаток, из которого формируется кора надпочечников, происходит на 3-м месяце жизни плода. Мозговое вещество располагается в центре надпочечников и составляет 20 % массы железы.

    К моменту рождения плода кора надпочечников образована на­ружной (дефинитивной) зоной, дифференцированной по пучково­му и клубочковому типу, и внутренней (фетальной) зоной. Сетчатая зона не выражена. К этому времени фетальная зона составляет 3/4 объема железы.

    После рождения масса надпочечника уменьшается за счет ин­волюции фетальной зоны, которая завершается ко 2-му году жизни ребенка. Феномен инволюции фетальной зоны ряд авторов рассма­тривают как «регрессивную трансформацию»; некоторые считают инволюцию результатом устранения действия гормонов плаценты, другие — клеточной деградацией в результате перенапряжения над­почечников в критических условиях пре-, интра- и постнатального периодов.

    Секреция гормонов из надпочечников плода играет существен­ную роль в поддержании его гомеостаза. Как было сказано выше,

    127


    Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте

    надпочечники плода во время внутриутробной жизни претерпева­ют морфологические и функциональные изменения. Продукция гормонов определяется зрелостью ферментативных систем в зонах коры надпочечников.

    Показано, что надпочечники плода человека к концу беремен­ности могут секретировать около 200 мг стероидных гормонов в сут­ки. Большинство из них относится к группе С19-стероидов. Значи­тельную долю этих стероидов составляет дегидроэпиандростерона сульфат (ДЭА-С). Основным предшественником, утилизируемым в процессе стероидогенеза в надпочечниках и гонадах плода, является холестерин. Уровень холестерина меняется в течение внутриутроб­ной жизни плода, значительно уменьшаясь к концу беременности. Считается, что источником холестерина служит печень матери. Синтез его стимулируется эстрогенами и глюкокортикоидами, об­разующимися в фетоплацентарной единице [64].

    В дополнение к большому количеству ДЭА-С, являющегося предшественником плацентарных эстрогенов (Э), надпочечники плода продуцируют кортизол. Считается, что кортизол играет боль­шую роль в образовании многочисленных ферментных систем во время развития плода. В экспериментах in vitro показано, что в над­почечниках плода человека кортизол в основном образуется из про­гестерона плазмы, концентрация которого во время беременности велика. Синтез кортизола выявлен в фетальной зоне железы, что совпадает с данными морфологических исследований [170]. АКТГ представляет собой основной тропный гормон гипофиза, регулиру­ющий функциональную активность надпочечников, хотя показано, что на ранних сроках беременности эту роль может выполнять также ХГ. Факторы, контролирующие рост надпочечников плода, четко не определены. Имеются указания на участие в этом процессе, наряду с АКТГ, и специфического для внутриутробного развития инсули-ноподобного фактора роста (ИПФР) [50].

    Вскоре после рождения устанавливается низкий уровень гона-дотропных гормонов в периферической крови, и у девочек 1—2 лет уровень ЛГ и ФСГ составляет 1,0—2,3 и 0,7-1,6 МЕ/л соответствен­но, что ниже базального уровня у женщин репродуктивного возраста [25, 50, 170].

    При этом в течение первых месяцев жизни наблюдаются подъ­емы концентрации гонадотропинов, сопровождаемые увеличени­ем уровня Э2. В фундаментальной работе P. Amendt и соавт. [50],

    128


    1.4. Нейрогуморальная регуляция и состояние репродуктивной системы

    изучивших содержание гонадотропинов в крови 350 детей обоего пола, показано, что имеются половые различия в концентрациях и соотношении гонадотропинов. Уровень ФСГ до 4—5 лет у девочек выше, чем у мальчиков. Напротив, концентрация ЛГ в крови маль­чиков оказывается выше в неонатальный период. Обращает на себя внимание увеличение концентрации ЛГ в середине нейтрального периода с последующим падением к 6 годам.

    В первые 2 месяца жизни содержание ПРЛ в периферической крови остается высоким: уровень гормона у детей обоего пола по абсолютным величинам соответствует показателям, характерным для гиперпролактинемии у взрослых [50]. В нейтральном периоде уровень ПРЛ в крови девочек практически не меняется и прибли­жается к нижней границе показателей, характерных для женщин репродуктивного возраста.

    Изучение стероидогенной активности гонад в период новорож­денное™ и в нейтральный период показало, что после рождения наблюдается быстрое снижение концентрации в крови Э, ДЭА и его сульфата, прогестерона, прегненолона, 17а-оксипрогестерона (17-ОП). Концентрация последнего увеличивается к 6—9 мес. жизни [27, 50, 167]. К 2—3 мес, жизни, когда было отмечено увеличение концентрации ЛГ в плазме крови, продемонстрирован подъем и последующее падение уровня Э2. Максимальные значения концен­трации гормона в этот период достигают величин, соответствующих таковым в пубертатный период [167].

    В нейтральном периоде концентрация Э2 в крови низка (30-80 пмоль/л) и не достигает уровня базальной секреции гормона у женщин в активном репродуктивном возрасте [27]. По нашим дан­ным, содержание прогестерона в крови в этот период остается низ­ким, колеблясь от 0,9 до 1,7 нмоль/л, а по данным других авторов [173], — от 0,3 до 0,6 нмоль/л. Эти концентрации практически со­ответствуют нижней границе уровня базальной секреции гормона у здоровых женщин репродуктивного возраста.

    Концентрация 17-ОП в периферической крови девочек ней­трального периода прогрессивно увеличивается, достигая к его кон­цу базального уровня, характерного для здоровых женщин репродук­тивного возраста. Что касается концентрации тестостерона, то она оказывается монотонно низкой. Обращает на себя внимание умень­шение почти в 2 раза уровня тестостерона у 4-летних девочек с после­дующим его восстановлением к 5—6 годам (см. прил. 1, табл. 1 и 2).

    129
    Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте



    Одним из первых эндокринных процессов, предшествующих началу активации гонад, является нарастание андрогенпродуциру-ющей активности коры надпочечников, известное в литературе под термином «адренархе» [151, 173]. Многочисленные исследования показали, что в препубертатном периоде происходит увеличение секреции и экскреции ряда гормонов: ДЭА и его сульфата, андро-стерона, 17-ОП, прегненолона, прегнандиола, эстрона (Э1) [51, 52]. Повышение концентрации ДЭА и его сульфата наблюдается у девочек в 7—8 лет. Рост же концентрации андрогенов происходит несколько позже — в 8—10 лет. Эти изменения могут происходить и в более раннем возрасте в виде преждевременного адренархе — нарушения, связанного с ранним созреванием андрогенпродуци-руюгдей зоны коры надпочечников. Повышение концентрации андрогенов, синтезирующихся в коре надпочечников, совпадает с появлением полового оволосения и ростом тела в длину [173].

    Для объяснения активации стероидогенеза в сетчатой зоне коры надпочечников в период адренархе были выдвинуты раз­личные теории. Несколько лет назад Parker и Odell предложили гипотезу о существовании специфического гипофизарного фак­тора, способного стимулировать стероидогенез в ретикулярной зоне коры надпочечников. Наличие этого фактора обсуждалось на основании таких наблюдений, как стабильность уровня АКТГ и кортизола в препубертатном и пубертатном периодах при уве­личении содержания ДЭА и его сульфата и росте сетчатой зоны надпочечников [96].



    Было предложено и иное объяснение механизма адренархе, а именно: не существует гормона, стимулирующего продукцию ан­дрогенов надпочечников, увеличение же содержания андрогенов обусловлено постоянным внутринадпочечниковым действием кор­тизола, вызывающего повышение активности 17,20-десмолазы и сульфатазы с одновременным уменьшением активности Зр-гидрок-систероиддегидрогеназы. Автор гипотезы Anderson считает, что бла­годаря особенностям кровоснабжения в надпочечниках (ток крови от коры к мозговому слою со слабым кровотоком в сетчатой зоне) после каждого импульсного выброса АКТГ клетки этой зоны под­вергаются действию высокой концентрации кортизола в течение длительного периода и это может индуцировать морфологические и функциональные изменения, ведущие к упомянутым ферментным эффектам. Значительное развитие сетчатой зоны во время адренархе

    130


    1.4. Нейрогуморальная регуляция и состояние репродуктивной системы

    предполагает избирательные изменения в митотической активности именно этой популяции клеток.

    Имеются данные о включении в механизм адренархе опиоидных пептидов. Так, сообщалось, что Р-липотропин, р-эндорфин и другие опиоиды оказывают митогенный эффект на клетки надпочечников in vitro. В работе A. Genazzani и соавт. [97] было показано, что уро­вень в-липотропина, Р-эндорфина и ДЭА-С в крови прогрессивно увеличивается к началу полового созревания, в то время как содер­жание АКТГ и кортизола не меняется. Авторы предположили, что продукция опиоидных пептидов и АКТГ в препубертатный период регулируется разными путями. Имеются данные о разнонаправлен­ных изменениях в уровне этих пептидов при некоторых физиологи­ческих (постменопауза) и патологических (депрессия, мигрень) со­стояниях. С нашей точки зрения, более справедливо общепринятое мнение о едином контроле АКТГ и опиоидов кортиколиберином, что можно обосновать одинаковым хронобиологическим ритмом увеличения их секреции при стрессовых ситуациях или при фарма­кологической стимуляции.

    Наличие в препубертатном периоде корреляции между концен­трацией в крови Р-липотропина, Р-эндорфина, ДЭА-С и возрастом, с одной стороны, и отсутствие подобной корреляции между АКТГ и кортизолом — с другой, позволяет предположить участие опиоид­ных пептидов и их фрагментов в механизме адренархе.

    Что касается глюкокортикоидной функции надпочечников, то большая часть опубликованных данных свидетельствует о постепен­ном нарастании концентрации кортизола в крови в период становле­ния функции репродуктивной системы. Однако работами Научного Центра акушерства и гинекологии РАМН было продемонстрирова­но увеличение концентрации кортизола в периферической крови в нейтральном периоде с максимумом в 5 лет. Минералокортико-идная функция надпочечников, косвенно тестируемая по уровню альдостерона в крови, также оказалась повышенной у девочек 5 лет и возвращалась к исходному уровню к 6 годам. Активация функции надпочечников в середине нейтрального периода происходит на фоне увеличения секреции АКТГ (см. прил. 1, табл. 2).

    Функциональное состояние как центрального (тиреотропная функция гипофиза), так и периферического (тиреоидная функция щитовидной железы) звена системы гипофиз—щитовидная железа в середине нейтрального периода также имеет тенденцию к актива-

    131


    Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте

    ции. В этот возрастной период резко повышается и соматотропная функция гипофиза (см. прил. 1, табл. 2).

    Таким образом, приведенные данные позволяют констатиро­вать, что уже в нейтральном периоде имеет место заметная секреция гонадотропинов и половых гормонов. Обращает на себя внимание активация этого процесса в середине нейтрального периода.

    Одновременно происходит повышение функциональной ак­тивности систем гипофиз—щитовидная железа, гипофиз—надпо­чечники и соматотропной функции гипофиза. Активация стерои-догенной функции коры надпочечников, повышение гипофизар-но-гонадальной активности и соматотропной функции гипофиза в нейтральный период резко уменьшаются к моменту перехода к препубертату. Обнаруженные факты заставляют по-иному взгля­нуть на физиологическую значимость нейтрального периода. Само название этого периода свидетельствует о существовавшей точке зрения на состояние репродуктивной системы в это время. Однако приведенные выше данные дают основание считать, что середина нейтрального периода, по всей видимости, является важным мо­ментом в развитии девочек на этапе перехода к препубертатному периоду. Необходимым условием этого перехода служит активация основных звеньев эндокринной системы организма в целом.



    В препубертатном периоде (7—10 лет) концентрация гонадотро­пинов (ЛГ, ФСГ) и ПРЛ в крови остается постоянной и не дости­гает низшей границы, характерной для базального уровня (ранняя фолликулиновая фаза) секреции гонадотропинов у женщин ре­продуктивного возраста, и соответствует базальному уровню ПРЛ (см. прил. 1, табл. 3).

    Стероидогенная активность гонад к концу препубертатного пе­риода несколько увеличивается, о чем свидетельствует повышение концентрации Э2 и тестостерона в крови в сравнении с началом этого периода. В пубертатном периоде содержание гормонов оста­ется на этом уровне в том случае, если менструация не появляется, или прогрессивно нарастает при появлении менструального цикла. Эта закономерность подтверждена в исследованиях ряда авторов.

    В яичниках девочек нейтрального и препубертатного периодов обнаруживаются зреющие фолликулы наряду с атретическими. Ко­личество примордиальных фолликулов в сравнении с периодом ран­него детства уменьшается. Процесс созревания фолликулов носит

    132


    1.4. Нейрогуморальная регуляция и состояние репродуктивной системы

    асинхронный характер [80]. Уровень прогестерона в перифериче­ской крови девочек препубертатного периода соответствует нижней границе базального уровня гормона у женщин детородного возраста (см. прил. 1, табл. 3).

    В препубертатный период происходит активация глюкокорти-коидной функции надпочечников. Она сопровождается нарастани­ем концентрации ДЭА в периферической крови, в то время как уро­вень 17-ОП практически не меняется. Активация стероидогенной функции коры надпочечников в этот период происходит без повы­шения уровня АКТГ в крови. Не меняется минералокортикоидная функция надпочечников.

    Функциональная активность щитовидной железы, тестируемая по концентрации тироксина и трийодтиронина в крови, повыша­ется к концу препубертатного периода. Активация функции щито­видной железы проходит на фоне стабильной секреции тиреотро-пина. Соматотропная функция гипофиза к началу этого периода увеличивается.

    Возраст менархе в различных регионах мира колеблется от 12,5 до 13 лет [20, 29,107, ПО]. К моменту менархе концентрация гонадо-тропинов в крови прогрессивно увеличивается, достигая максимума к 13-14 годам. К этому времени абсолютные значения базального уровня ЛГ и ФСГ в периферической крови достигают величин, ха­рактерных для нижней границы базального уровня зрелой женщины [29, 167, 173, 180]. Увеличение содержания гонадотропинов в крови совпадает по времени с менархе, а не предшествует ему. Имеет место одновременное нарастание концентрации ЛГ и ФСГ, что противо­речит распространенной в литературе точке зрения об опережении секреции гипофизом ФСГ в сравнении с ЛГ в процессе созревания репродуктивной системы. Правда, анализ доступных литературных данных [29, 167, 180] не выявил убедительных фактов, подтвержда­ющих эту точку зрения.

    К концу пубертатного периода увеличивается доля овуляторных циклов. Так, по данным одних авторов, в 13 лет уже 31 % девочек имеют овуляторный цикл, а к 14 годам — 65 % [30]. Согласно другим исследованиям, к середине пубертатного периода обнаруживается овуляторный цикл только у 10-20 % девочек [179]. Характер менстру­ального цикла (ановуляторный, овуляторный) не отражается на базаль-ном уровне гонадотропинов в крови девочек пубертатного периода.

    133


    Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте

    Концентрация ПРЛ в этот период возрастает [51, 107]. По дан­ным литературы, увеличение концентрации гормона в плазме крови наблюдается между 10—13 годами [173]. По нашим данным, мак­симальное увеличение уровня этого гормона приходится на воз­раст 14 лет. Каких-либо различий в концентрации ПРЛ у девочек с наличием или отсутствием менструаций обнаружить не удалось. В то же время имеется зависимость уровня ПРЛ от характера мен­струального цикла. Эти факты позволяют предположить, что пере­ломный момент в созревании репродуктивной системы — переход к овуляторным циклам — сопровождается не только активацией секреции гонадотропинов, но и ПРЛ.

    Появление цикличности функционирования гонад, обуслов­ленное периодичностью трансформации фолликулярного аппарата, сопровождается увеличением продукции половых гормонов. При этом базальные уровни Э2, прогестерона и тестостерона в крови в ановуляторных и овуляторных циклах не различаются [109]. Фор­мирование желтого тела сопровождается увеличением продукции прогестерона, которое, однако, не достигает значений, характерных для женщин репродуктивного возраста. Стероидогенная функция желтого тела с возрастом нарастает постепенно.

    Активация стероидогеннои функции гонад имеет место к концу пубертатного периода (14 лет), что выражается в увеличении уровня Э2, прогестерона и тестостерона в периферической крови. Характер менструального цикла не отражается на уровне Э2 и тестостерона [30, 110, 173].

    Функциональное состояние системы гипофиз—кора надпочеч­ников в пубертатный период константно. Следует обратить особое внимание на то, что, в то время как концентрация кортизола в пе­риферической крови в течение пубертатного периода практически не меняется, уровни 17-ОП и ДЭА существенно возрастают.

    В течение пубертатного периода остается неизменной и функ­циональная активность комплекса гипофиз—щитовидная железа. Период активации функции щитовидной железы заканчивается к 12 годам.

    Итак, пубертатный период является основным периодом форми­рования репродуктивной системы. Стабильность систем гипофиз— надпочечники и гипофиз—щитовидная железа свидетельствует об избирательной активации в пубертатный период звеньев репродук­тивной системы, специфических для реализации ее зрелости.

    134


    1.4. Нейрогуморальная регуляция и состояние репродуктивной системы

    В юношеский период (15—17 лет) в норме все девушки имеют регулярный менструальный цикл, характер которого претерпева­ет изменения в сравнении с пубертатным периодом. В это время большинство девушек имеют овуляторный менструальный цикл (табл. 1.4). Неожиданным было уменьшение доли овуляторных ци­клов у 17-летних девушек. Возможно, это обусловлено стрессорной ситуацией при дополнительной нагрузке в связи с окончанием шко­лы и поступлением в учебные заведения. Аналогичная зависимость характера менструального цикла от психоэмоциональных состояний отмечается многими авторами.

    Базальный уровень гонадотропинов в периферической крови в юношеский период несколько ниже, чем в репродуктивный. Во вто­рую фазу менструального цикла концентрация гормонов не отлича­ется от соответствующих значений у женщин детородного периода. Уровень ПРЛ в крови у девушек в обеих фазах цикла соответствует таковому у женщин репродуктивного возраста.

    Стероидогенная активность яичников, тестируемая по концен­трации Э2 и прогестерона в периферической крови, в первой фазе цикла у девушек практически не отличается от таковых у зрелых женщин [50]. Концентрация Э2 во второй фазе цикла достигает уровня, характерного для женщин репродуктивного периода, лишь к 17 годам. Уровень прогестерона во второй фазе цикла во всех воз­растных группах этого периода значительно ниже, чем у женщин репродуктивного возраста.

    Известно, что у женщин детородного возраста в динамике мен­струального цикла изменения в уровне 17-ОП коррелируют с из­менениями концентрации в периферической крови прогестерона. Это позволяет связывать происхождение этого стероида во вторую фазу цикла с функцией желтого тела. Поэтому особый интерес вы­зывает установленный нами факт, что в юношеский период базаль­ный уровень 17-ОП в периферической крови выше, чем у женщин репродуктивного возраста. Поскольку продукция 17-ОП в первой фазе цикла в основном связана со стероидогенной функцией над­почечников, это может свидетельствовать о повышенной функцио­нальной активности коры надпочечников в этой фазе менструаль­ного цикла. Уровень 17-ОП во второй фазе цикла, отражающий, как говорилось выше, стероидогенную активность желтого тела, приближается к таковому женщин репродуктивного возраста лишь к концу юношеского периода. Этот факт еще раз подтверждает по-

    135


    Таблица 1.4

    Параметры физического развития и характер менструального цикла здоровых девушек

    в возрасте 15—17 лет


    Хроноло­гический возраст, годы

    Кол-во обсле­дован­ных

    Кол-во мен-

    струи-рую-щих



    %

    Ановуляторный цикл

    Овуляторный цикл

    Кол-во

    %

    Масса тела, кг

    Длина тела, см

    Возраст

    менархе,


    годы

    Кол-во

    %

    Масса тела, кг

    Длина тела, см

    Возраст

    менархе,


    годы

    14,6-15,5

    25

    25

    100

    8

    41,3

    55 + 2,1

    165,0 + 2,4

    12,7 + 0,2

    17

    58,7

    55,0+1,5

    157,0 + 6,3

    12,9 + 0,2

    15,6-16,5

    12

    12

    100

    2

    23,1

    62+1,5

    169,0+1,5

    12,5 + 0,2

    10

    76,9

    58,0+1,7

    169,0+1,4

    12,9 + 0,3

    16,6-17,5

    17

    17

    100

    5

    36,9

    51,0+1,9

    160,0 + 2,6

    12,8 + 0,2

    12

    63,1

    57,0 + 2,1

    163,0+1,3

    12,9 + 0,2

    1.4. Нейрогуморальная регуляция и состояние репродуктивной системы

    ложение о недостаточной (в сравнении со зрелыми женщинами) активности желтого тела в данный период.

    Продукция тестостерона достигает «взрослых» значений лишь к 17 годам. Концентрация ДЭА в периферической крови девушек этого периода соответствует значениям, характерным для женщин репродуктивного возраста.

    Адренокортикотропная активность гипофиза в юношеский пери­од, так же как и глюкокортикоидная функция коры надпочечников, соответствует таковой женщин репродуктивного возраста.

    Тиреотропная функция гипофиза снижена в сравнении с та­ковой у женщин репродуктивного возраста только в начале юно­шеского периода. Функция щитовидной железы, тестируемая по концентрации тироксина и трийодтиронина в крови, колеблется. Лабильность уровня ТТГ и гормонов щитовидной железы, по всей видимости, можно объяснить еще не установившимся окончатель­но механизмом регуляции в системе гипофиз—щитовидная железа.



    С началом пубертатного периода происходит заметное усиле­ние ночной импульсной секреции гонадотропинов. В конце пубер­татного периода повышается амплитуда импульсов ЛГ и в дневное время, но все же она остается ниже амплитуды ночных импульсов [74, 162]. Частота импульсов секреции ЛГ составляет примерно 1 импульс каждые 2—3 часа днем и ночью. Отсутствие изменения частоты импульсов секреции ЛГ у детей в пубертатном периоде в этих исследованиях может быть связано с чисто методической по­грешностью — редким забором крови. Роль в половом созревании увеличения частоты импульсов секреции ЛГ и соотношения днев­ной и ночной секреции гонадотропинов и половых стероидов была продемонстрирована в экспериментах на овцах и приматах [86, 87]. В дальнейшем при более частом взятии проб крови (каждые 10 ми­нут) было показано увеличение частоты импульсной секреции ЛГ с началом сна у детей как в препубертатном, так и в раннем пубер­татном периоде [87, 113].

    Средняя частота импульсной секреции ЛГ у детей в пубертатном периоде составляет 1 импульс каждые 2,8 часа в течение дня. У де­вочек ночью она увеличивается (свыше 1 импульса каждые 2 часа). Аналогичный процесс имеет место и у мальчиков в раннем пубер­татном периоде.

    Четких представлений о природе механизмов, участвующих в со­зревании репродуктивной системы, пока нет. Предложено несколько

    137


    Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте

    гипотетических схем для объяснения перехода к активной стадии в состоянии репродуктивной системы у детей в пубертатном периоде.

    Так, Marshall и Kelch (см. [87]) считают, что во время детства частота и амплитуда импульсной секреции ГЛ низкие, но имеет место ночное увеличение секреции гормона. Низкий уровень гона-долиберина сопряжен с малой гонадотропной чувствительностью гипофиза к нему, высоким отношением ФСГ/ЛГ в плазме и низкой активностью гонад. При приближении к пубертатному периоду ноч­ное увеличение выброса ГЛ заметно возрастает, что в свою очередь усиливает гипофизарную секрецию гонадотропинов, особенно ЛГ, и способствует волнообразному развитию фолликулов в яичниках. Частота импульсов секреции ГЛ увеличивается во время первых часов сна, но следующий за этим подъем Э2 не снижает частоту импульсов и даже может ее стимулировать. Повышение уровня Э2 ведет к постепенному возрастанию чувствительности гипофиза к действию ГЛ, хотя могут иметь место ановуляторные менструаль­ные кровотечения. Эстрадиол играет роль положительного механиз­ма обратной связи, так что овуляция возможна вплоть до момента установления регулярного цирхорального (1 импульс в час) ритма секреции ГЛ. Последний устанавливается примерно к середине пубертатного периода. Повышенная секреция прогестерона при образовании желтого тела уменьшает частоту импульсов секреции ГЛ, а также вызывает заметные изменения в амплитуде импульсов гипоталамического гормона. Уменьшение секреции ГЛ во время поздней лютеиновой фазы цикла и резкое уменьшение продукции Э2 и прогестерона после отмирания желтого тела приводят к пре­обладанию секреции ФСГ, что важно для созревания следующих фолликулов в яичниках.

    Таким образом, начало пубертатного периода характеризуется появлением выраженной импульсной секреции гонадотропинов, отражающей соответствующий характер секреции ГЛ гипотала­мусом. Можно считать, что ночное увеличение уровня секреции гонадотропинов у детей в препубертатном и раннем пубертатном периоде является результатом увеличения частоты и амплитуды импульсной секреции ГЛ. Ночные импульсы секреции гонадотро­пинов являются первым индикатором созревания. Проявление импульсной секреции в ночные часы убедительно демонстрирует нейронную природу гипоталамических механизмов регуляции ре-

    138


    1.4. Нейрогуморальная регуляция и состояние репродуктивной системы

    продуктивной функции. Снятие в ночные часы отвлекающих внеш­них воздействий дает возможность проявиться зарождающемуся в гипоталамусе процессу. Механизм уменьшения секреции ГЛ в дневное время неясен. Экстраполяция механизма секреции ГЛ у взрослых на аналогичный процесс у детей позволяет говорить о возможности включения в этот процесс опиоидных структур ги­поталамуса. Однако роль опиоидов в регуляции функциональной активности гипоталамуса у детей в раннем пубертатном периоде иная, чем у взрослых. Блокада рецепторов опиатов препаратом на-локсон не вызывает у детей в препубертатном и раннем пубертат­ном периодах увеличения секреции ЛГ в течение дня, как это имеет место у взрослых при введении того же препарата [166].

    Ступенями созревания репродуктивной системы, показателем которого служит формирование цирхорального ритма (1 импульс каждые 60-90 мин) секреции ГЛ и гонадотропинов с равной ам­плитудой в ночные и дневные часы, являются нарастание дневной импульсации, увеличение амплитуды и частоты импульсов.

    В течение ряда лет для объяснения начала пубертатного периода ■ использовали гипотезу гонадостата. Эта гипотеза, признавая участие в процессе становления репродуктивной системы гипоталамо-ги-пофизарных структур, отводит определенную роль в этом процессе зрелости механизмов обратной связи между уровнем стероидов и секрецией гонадотропинов и изменению чувствительности гонадо-трофов гипофиза к действию гипоталамического гормона — гона-долиберина.

    Авторы этой гипотезы считают, что созревание гипоталамо-ги-пофизарной оси включает несколько этапов:

    • уменьшение чувствительности механизма отрицательной об­ратной связи между гипофизом и гонадами, которое приво­дит к увеличению выброса ГЛ и секреции гонадотропинов;

    • усиление импульсного выброса гонадотропинов;

    • формирование механизма положительной обратной связи между продукцией гонадальных стероидов и гонадотропи­нов и, как следствие, инициация предовуляторного выброса гонадотропинов.

    Результатом названных выше процессов является нарастание продукции гонадальных стероидов. Доказательства, приводимые в пользу этой гипотезы, мало убедительны.

    139


    Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте

    Основываясь на том, что во внутриутробный период гипотала-мо-гипофизарно-гонадальная система плода развивается функци­онально автономно, а в первые месяцы жизни у новорожденных детей обнаружены периоды активации секреции гонадотропных и гонадальных гормонов, авторы гипотезы считают возможным суще­ствование механизма отрицательной обратной связи в регуляции се­креции гонадотропинов половыми стероидами еще во внутриутроб­ный период. При этом низкий уровень половых стероидов вплоть до пубертатного периода является для сторонников этой теории до­казательством высокой чувствительности гонадотрофов к действию гонадальных гормонов.

    Представляется, что убедительные доказательства высокой чувствительности гипофиза к половым стероидам в этот возраст­ной период отсутствуют. В то же время совершенно очевидно, что к действию ГЛ чувствительность гипофиза в пубертатный период увеличивается, что определяется как прямым усилением реакции гонадотрофов на каждое последующее действие ГЛ, так и опосре­дованным — через эстрогены, уровень которых в этот период про­грессивно возрастает.



    Сомнительным кажется и положение гипотезы о роли механиз­ма положительной обратной связи между гонадами и гипофизом в инициации пубертатного периода. Известно, что более 50 % циклов в раннем постпубертатном периоде ановуляторны, увеличение доли овуляторных циклов происходит постепенно в течение несколь­ких лет. Это говорит о необходимости длительного воздействия эстрогенов на переднюю долю гипофиза для формирования зрелых механизмов регуляции.

    Более убедительно другое представление о механизме инициа­ции активности репродуктивной системы [117, 151]. Согласно этой гипотезе, гипофиз и гонады способны функционировать сразу после рождения, а для начала процесса необходим определенный сигнал, исходящий из гипоталамических нейронов, продуцирующих ГЛ.

    После выделения и идентификации гипоталамического гормона ГЛ были проведены многочисленные исследования его концентра­ции в периферической крови и моче у человека в различные воз­растные периоды и при различных физиологических состояниях. При этом не было обнаружено разницы в уровне ГЛ в плазме и его метаболитов в моче детей и взрослых. Измерение концентрации ГЛ в биологических жидкостях представляет существенные труд-

    140


    1.4. Нейрогуморальная регуляция и состояние репродуктивной системы

    ности из-за того, что гормон попадает в периферическую кровь в ограниченных количествах, а имеющиеся в крови протеазы могут расщеплять декапептид.

    Для решения вопроса о значимости гипоталамического сигнала в инициации активности гипофизарно-гонадальной системы пря­мое определение ГЛ в портальной крови гипофиза у детей было невозможно. Выход был найден в использовании в качестве экспе­риментальной модели близкого к человеку вида обезьян — Масаса rhesus. В результате работ, выполненных на этой модели группой Knobil [117], получен информативный и показательный материал, однозначно решающий эту проблему.

    У неполовозрелых Масаса rhesus с помощью введения ГЛ в импульсном режиме с интервалом 1—1,5 ч был индуцирован ову-ляторный цикл. Следовательно, определяющим моментом в ини­циации созревания репродуктивной системы является активация гипоталамических механизмов, которые обеспечивают адекватную стимуляцию аденогипофиза. Необходим ли для контроля за син­тезом и выбросом гонадотропинов только гипоталамус как источ­ник ГЛ или в этот процесс сразу же должны включаться гипофиз и гонады, взаимодействуя посредством системы обратных связей? Было показано, что при прекращении введения ГЛ происходило возвращение репродуктивной системы в состояние, соответству­ющее препубертатной стадии. Имплантация подкожно эстрадиол-содержащей силастиковой капсулы в отсутствие экзогенного ГЛ у таких животных вызывала увеличение концентрации Э2 в крови, но не выброс ЛГ. Тем самым было показано, что воздействие на «незре­лый» гипоталамус «взрослым» уровнем циркулирующих стероидов не обеспечивает функционирования репродуктивной системы по «зрелому» типу.

    Еще более убедительные доказательства независимости секре­ции гонадотропинов в пубертатном периоде от уровня гонадаль-ных стероидов продемонстрированы в работе Т. Plant [151]. У гонад-эктомированных при рождении самцов Масаса rhesus ко времени наступления пубертатного периода была зафиксирована импульсная секреция гонадотропинов. Следовательно, изменение секреции го­надотропинов — это прежде всего результат изменения гипотала­мического сигнала.

    Таким образом, зрелость репродуктивной системы является следствием реализации ряда процессов в ЦНС (гипоталамусе), в

    141

    Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте



    конечном итоге обеспечивающих поступление в гипофизарную систему потока импульсов ГЛ, имеющих определенные параме­тры. Принципиальным является вопрос о том, что же препятствует поступлению такого гипоталамического сигнала до пубертатно­го периода: незрелость центральных гипоталамических структур, продуцирующих и транспортирующих ГЛ, или существование ме­ханизмов, ингибирующих или стимулирующих определенные гипо-таламические структуры.

    Экспериментальные данные последних лет позволяют считать, что активация секреции гонадотропинов в пубертатном периоде за­висит от величины сигнала, который поступает от продуцирующих ГЛ нейронов. Является ли гипоталамический сигнал только стиму­лятором гипофизарно-гонадальной системы или, кроме того, он включается в той или иной форме в систему блокады функциональ­ной активности репродуктивной системы до момента пубертатного периода — остается неясным. Установлено, что, для того чтобы активность нейронов, секретирующих ГЛ, достигла пубертатного уровня, нейронная цепь гипоталамуса должна структурно сформи­роваться окончательно. Так, Т. Wray и G. Hoffman-Small [186] пока­зали, что в период полового созревания нейроны, продуцирующие ГЛ, могут существовать в двух формах: «гладкий» тип, имеющий гладкую поверхностную мембрану, и «колючий» тип, характери­зующийся неравномерной поверхностью. Показано преобладание «колючей» формы ГЛ-нейронов в препубертатном и «гладкой» фор­мы в пубертатном периодах. Морфология нейрона служит индика­тором формирования синаптических связей между ГЛ-нейронами и другими нейронными клетками к моменту пубертатного периода [69, 163].

    Исследование синаптических структур в специфических зонах гипоталамуса экспериментальных животных во время постнаталь-ного развития продемонстрировало, что с возрастом количество си­напсов увеличивается и достигает плато в препубертатном периоде. Возрастает площадь поверхности аксонов, дендритов, глиальных отростков. Созревание синапсов связано с началом пубертатного периода. Авторы считают, что, по всей видимости, эстрогены игра­ют значительную роль в постнатальном созревании нейронов. Так, акселерация синаптогенеза совпадает с процессом овуляции [128].

    В работах последних лет показано, что в молекулярные меха­низмы, лежащие в основе изменений синаптической цепи в пери-

    142


    1.4. Нейрогумораиьная регуляция и состояние репродуктивной системы

    од перехода от препубертатного к пубертатному периоду, включен аппарат генной экспрессии цитоскелетных белков [59]. Эти дан­ные могут служить указанием на то, что созревание собственно нейронов, продуцирующих ГЛ, и нейронной цепи гипоталамуса в целом играет фундаментальную роль в становлении репродуктив­ной функции.

    Уже давно внимание исследователей было привлечено к явле­нию адренархе (активация функции коры надпочечников) как к возможному фактору инициации репродуктивной зрелости. Как уже говорилось выше, биологический смысл адренархе до сих пор неизвестен. Несмотря на данные о том, что недостаточность функ­ции надпочечников не отодвигает начала полового созревания, в литературе установилось представление о стимулирующем функци­ональную активность репродуктивной системы эффекте адренархе. Имеются указания и на участие глюкокортикоидов надпочечников в становлении репродуктивной системы [170, 173]. Механизм вклю­чения гормонов надпочечников в стимуляцию гонад до настоящего времени неизвестен. Высказывались предположения о возможно прямом или наступающем после превращения в эстрогены стиму­лирующем действии андрогенов надпочечников на уровне гипота­ламуса [173].

    Можно предположить и другой вариант инициации функцио­нальной активности репродуктивной системы.

    Представляется логичным рассматривать повышенный уровень андрогенов и глюкокортикоидов крови как своеобразную блокаду преждевременной для еще не сформировавшегося женского орга­низма функции репродуктивной системы. Снятие этой блокады — резкий спад андрогенов и глюкокортикоидов в периферическом кровотоке — может служить разрешающим фактором (своеобраз­ным «поворотом ключа») для запуска осцилляторного механизма выброса ГЛ гипоталамусом с последующим включением гипофизар-но-гонадальной системы в формирование цикличности ее функци­онирования. Эта гипотеза более обоснована по сравнению с суще­ствующими теориями инициации гонадархе, в которых адренархе рассматривается в качестве необходимого этапа предварительной стимуляции центральных звеньев репродуктивной системы. По­следней точке зрения противоречат данные о непосредственно пред­шествующем началу функционирования репродуктивной системы спаде андроген-глюкокортикоидной активности надпочечников.

    143


    Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте

    Предложенная нами рабочая гипотеза эти данные легко объясняет. А тот факт, что при врожденной патологии, связанной с повышен­ной андрогенной функцией коры надпочечников (адреногениталь-ный синдром — АТС), отсутствует менструальная функция и только назначение препаратов, блокирующих избыточную продукцию ан-дрогенов, способствует восстановлению физиологического ритма менструаций, подкрепляет высказанные нами положения.

    Подводя итог изложенному, следует сказать, что инициация раз­вития и последующее созревание репродуктивной функции (сис­темы) — процесс длительный и сложный. Он начинается еще до момента рождения и проходит несколько критических этапов.

    Принято считать, что в основе процесса лежит изначальное взаимодействие двух компонентов: инициатора, локализованного в гипоталамусе и представляющего собой так называемый аркуат-ный осциллятор, и хронометра, который представлен яичниками. Инициатор оперирует посредством гонадолиберинсекретирующей системы, запускающей (инициирующей) гонадотропную функцию гипофиза. Эффектором хронометра служит основной гормон яич­ников — Э2. Определяющим звеном в созревании репродуктивной системы является включение функциональной активности гипота-ламического инициатора, т.е. поступление в гипофиз сигнала ГЛ в физиологическом импульсном цирхоральном режиме. Подготовка к этому процессу занимает продолжительный период времени в раз­витии женского организма — нейтральный и препубертатный пери­оды, а его реализация составляет суть пубертатного и юношеского периодов.



    Надпочечникам принадлежит важная роль в инициации созре­вания репродуктивной системы. Биологический смысл адренархе заключается в том, что высокий уровень андрогенов и глюкокорти-коидов, продуцируемых корой надпочечников, служит своеобраз­ной блокадой для начала функционирования гипоталамического индуктора в еще не созревшем женском организме. Снятие этой блокады, как поворот ключа, запускает в действие готовую во всех своих звеньях к этому моменту репродуктивную систему.

    Механизм включения надпочечников в процесс становления ре­продуктивной системы, уровни взаимодействия этих эндокринных систем в ходе созревания — область, требующая внимания иссле­дователей; ее изучение может дать принципиально новые подходы к коррекции нарушений в становлении репродуктивной функции

    144


    1.5. Состояние репродуктивной системы в период ее активного функционирования

    (преждевременное половое созревание (ППС), задержка полового развития (ЗПР) и т.д.).

    Начало функционирования гипоталамического индуктора еще не означает окончательного созревания репродуктивной системы. Функционирование репродуктивной системы по зрелому типу — это зрелость всех ее компонентов и их взаимодействие на всех уровнях с включением механизмов отрицательной и положительной обратной связи между периферическим и центральным звеньями. Созрева­ние не завершается даже к концу юношеского периода, функци­онирование репродуктивной системы в этот момент нестабильно и обладает повышенной чувствительностью к действию неблаго­приятных факторов. Это диктует необходимость выделить данный период в жизни женщины как период риска развития нарушений генеративной функции. Следовательно, должны быть разработаны профилактические мероприятия и система диспансеризации для де­вушек этого возрастного периода с целью обеспечения их будущего гинекологического здоровья.

    1.5. Нейрогуморальная регуляция и состояние репродуктивной системы в период ее активного функционирования

    Последнее двадцатилетие отмечено значительными достижениями в анализе механизмов эндокринного контроля менструального цик­ла женщины. Многочисленные клинические и экспериментальные исследования дали возможность существенно расширить представ­ления об основных закономерностях процессов роста фолликула, овуляции и развития желтого тела, охарактеризовать особенности гонадотропной и гипоталамической регуляции этих процессов. По­лученные данные в совокупности с результатами изучения секреции половых и гонадотропных гормонов в динамике менструального цикла послужили основой для создания стройной концепции о системе взаимосвязей, обеспечивающих циклическую активность репродуктивной системы женщины.

    Для общей характеристики функционирования репродуктивной системы хотелось бы вернуться к аналогии, предложенной класси­ками репродуктивной эндокринологии [53, 155], которые сравнили

    145


    1   ...   10   11   12   13   14   15   16   17   ...   51

    Коьрта
    Контакты

        Главная страница


    Руководство no эндокринной гинекологии

    Скачать 16.23 Mb.