Скачать 16.23 Mb.


страница35/51
Дата29.01.2019
Размер16.23 Mb.
ТипРуководство

Скачать 16.23 Mb.

Руководство no эндокринной гинекологии


1   ...   31   32   33   34   35   36   37   38   ...   51
Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

и созревания фолликула (р < 0,001) и более существенного снижения содержания ЭР и ПР в ткани опухоли экспериментальной группы больных в сравнении с группой контроля. В этой серии исследований под влиянием назначения мифепристона в дозе 25 мг/сут в течение 90 дней 20 больным с ЛМ, в сравнении с идентичной по основным клиническим параметрам контрольной группой также из 20 чело­век, было установлено снижение величины ЛМ на 37,3 ± 19,0%, а общего объема матки — на 27,4 ± 21,9%. У большей части паци­енток уменьшение размеров опухоли сочеталось с существенным снижением уровня содержания ПР [216].

Агонисты гонадолиберина. Как известно, ГЛ (или ГнРГ) является декапептилом и секретируется в гипофизиотропной зоне гипотала­муса в цирхоральном пульсирующем ритме с интервалом в 90 мин. Достигая передней доли гипофиза через систему портальных сосу­дов, ГнРГ связывается со специфическими рецепторами на мембра­не гонадотрофов и стимулирует синтез и освобождение гонадотроп-ных гормонов, которые в свою очередь стимулируют стероидогенез в яичниках. В то время как пульсирующие выбросы ГЛ поддержи­вают секрецию гонадотропных гормонов, длительное применение производных ГЛ, обладающих свойствами агонистов, приводит к утрате чувствительности рецепторов гипофиза с последующей его десенситизацией, быстрым снижением интенсивности секреции гонадотропных гормонов и развитием обратимого гипоэстрогенного состояния — псевдоменопаузы. Медикаментозная псевдоменопауза после начала приема данной группы препаратов наступает в течение первых 2—6 нед., что и используется в гинекологической клинике для лечения различных гормонозависимых состояний — ЛМ, эндо-метриоза, ППС, СПКЯ и предменструального синдрома.

Последние два десятилетия характеризуются пристальным вни­манием к изучению особенностей фармакодинамического эффекта аГнРГ при ЛМ. Разнообразные препараты аГнРГ назначаются при ЛМ как с целью обратного развития сопутствующих клинических проявлений, так и, главным образом, для уменьшения величины опухоли. Достигаемый при этом эффект имеет преимущества для производства миомэктомии любым хирургическим доступом в связи с уменьшением объема опухоли и улучшением обзора операционно­го поля вследствие снижения кровотока в a. uterinae и уменьшения объема кровопотери во время операции. Данная группа препаратов используется не только в качестве адъювантного воздействия перед

522


4.4. Лейомиома матки

хирургическим вмешательством, но также (с определенными огра­ничениями) и в виде длительной монотерапии. Последняя может быть назначена пациенткам при наличии абсолютных противопока­заний к оперативному вмешательству или при стремлении избежать его у женщин репродуктивного возраста. Однако к настоящему вре­мени одним из основных показаний для клинического применения аГнРГ является предоперационная подготовка, которая существен­но облегчает производство гистер- и миомэктомии.

После установления структуры эндогенного ГЛ было синтезиро­вано большое количество аналогов с различными модификациями его молекулы путем замещения аминокислот в различных положе­ниях. В результате преобразований в пептидной цепи в положении

6 или 10 аминокислотной структуры ГЛ были созданы аналоги, ха­


рактеризующиеся большей активностью с усилением специфиче­
ских его свойств в 40—200 раз в сравнении с нативным (эндогенным)
гормоном. Образующийся после связывания с рецепторным белком
комплекс, являющийся аГнРГ, проникает в гонадотропные клетки
гипофиза и включается в механизмы, обеспечивающие основу его
десенситизации и развивающегося в последующем гипогонадизма.

После внутримышечного введения 3,75 мг депо-формы аГнРГ концентрация ЛГ и ФСГ в крови стремительно возрастает, достигая максимума через 4 ч с постепенным снижением ее ниже нормаль­ного уровня в течение последующих 2 нед. Концентрация ЛГ оста­ется ниже порога чувствительности метода определения в течение

7 нед., уровень содержания ФСГ в плазме периферической крови


восстанавливается до уровня ранней фолликулиновой фазы цикла.
Биологическая же активность гормона, судя по распространенной
точке зрения, при этом не меняется. Повышенное высвобождение
гонадотропинов сопровождается возрастанием концентрации Э2 в
середине и конце фазы роста и созревания фолликула, после чего
последняя снижается до уровня, наблюдающегося в постменопаузе,
и сохраняется таковой после введения однократной дозы препарата
до 6-й недели. Полная же деградация одной полимерной микросфе­
ры большинства депо-препаратов происходит в течение 30—35 дней.
Повторное введение препарата в депо-форме вызывает устойчивое
подавление функции гипофиза.

Основным компонентом в механизме клинического эффекта аГнРГ является гипоэстрогения, на фоне которой проявляется соче­тание ряда воздействий: среди них преобладают уменьшение кровос-

523


Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

набжения матки вследствие прямой блокады находящихся в стенке a. uterinae гормональных рецепторов и связывание активного соеди­нения со специфическими рецепторными белками непосредственно в ткани опухоли. В клинической практике используются различные способы введения препаратов аГнРГ — подкожный, внутримышеч­ный, интраназальный. В большинстве препаратов агонист раство­рен в полимерных сферических микрочастицах [поли(DL-лактид-когликолиле)], которые разлагаются в организме. Определенные преимущества имеют депо-препараты, которые обеспечивают вы­свобождение активного ингредиента в основном на протяжении 4 нед., хотя следы препарата обнаруживаются и в более поздние сроки после его введения. Этот уровень ЛГ сохраняется, судя по данным литературы, в течение 7 нед., тогда как концентрация ФСГ имеет тенденцию к восстановлению до уровня, характерного для ранней фазы роста и созревания фолликула. Лечение начинают со 2—5-го дня менструального цикла, а методом выбора является на­значение депо-форм аГнРГ в дозе 3,75 мг каждые 4 недели.

Согласно результатам пилотных исследований, спустя 6 мес. по­сле начала лечения объем матки и опухоли уменьшается в среднем на 50 %, хотя у отдельных пациенток эффект колеблется в пределах от 0 до 100%. Степень же уменьшения объема матки находится в обратной корреляционной зависимости от степени изменений кон­центрации Э2 в плазме периферической крови по время лечебного воздействия [133, 165, 166]. По мнению некоторых исследователей, эффект воздействия на величину опухоли можно прогнозировать уже через месяц после введения 1-й дозы препарата, так как осо­бенности влияния на величину менструальной кровопотери и сопут­ствующую анемию у большинства больных проявляются уже спустя месяц после начала лечения, а облегчение боли и чувства давления внизу живота благодаря уменьшению объема матки — в течение первых 2-х месяцев. После прекращения ежемесячного введения депо-форм аГнРГ менструальный цикл восстанавливается в тече­ние следующих 8—12 нед., довольно быстро восстанавливается и исходный объем матки. Имеются данные, что клинический эффект аГнРГ в большей степени обусловлен индивидуальной чувствитель­ностью ткани опухоли к уровню эстрогенных влияний, нежели аб­солютной его степенью.

По данным большинства исследований, наиболее значительное уменьшение объема ЛМ под влиянием аГнРГ происходит в течение

524

4.4. Лейомиома матки



первых месяцев лечения и не зависит от величины матки. При на­блюдении более 300 пациенток с ЛМ, получавших аГнРГ, умень­шения размера опухоли не было отмечено или оно было выражено незначительно примерно у 10% обследованных. У ряда пациенток оно происходило за счет уменьшения массы миометрия, а не узлов опухоли [199]. Эффект лечения выражен слабо при гиалиновом пе­рерождении опухоли и/или преимущественном содержании в ней коллагеновой ткани. Узлы ЛМ на ножке или в случае обнаружения в них кальцификатов обратному развитию под влиянием лечения аГнРГ не подвергаются.

В одном из исследований клинический эффект по уменьшению размера опухоли был сопоставлен с содержанием ЭР и ПР в удален­ных узлах. При отсутствии ЭР и ПР узлы опухоли уменьшились при­близительно на 10 %, при обнаружении ПР и отсутствии ЭР — около 30 %, тогда как при одновременном обнаружении в образцах обоих рецепторов уменьшение размера опухоли достигало 88 %. Проведен­ные исследования показали также, что при отсутствии выраженного эффекта в течение первых 2-х месяцев применения аГнРГ следует считать, что дальнейшее лечение нецелесообразно.

В реализации терапевтического эффекта различных препара­тов аГнРГ на ткань ЛМ и интактный миометрий участвуют воз­действия не только на эндокринную, но и на ауто- и паракрин-ную системы — на ФР, пролиферативный потенциал, апоптоз и ангиогенез в ткани опухоли, на синтез РНК и ТФР-Р,. Снижение индекса пролиферации происходит особенно выраженно на 4-й неделе лечения.

В механизме воздействия аГнРГ на процесс роста и развития ЛМ, наряду со снижением уровня эстрогенных влияний, опреде­ленную роль играет также прямое воздействие данной группы пре­паратов на соответствующие рецепторы в ткани миометрия и опу­холи. Рецепторы ГнРГ были обнаружены в интактном миометрий, плаценте и ткани опухолей молочной железы и миометрия. Наличие рецепторов ГнРГ в ткани ЛМ и миометрия и участие их в механиз­ме клинических эффектов аГнРГ, наряду с участием ТФР-в1 при ЛМ, получило подтверждение и в более поздних исследованиях. На основе полученных результатов было высказано предположение о том, что механизм происходящего под влиянием аГнРГ сморщива­ния ткани узлов ЛМ лишь частично реализуется путем повреждения ДНК в ядрах клеточных элементов опухоли и, следовательно, может

525


Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

осуществляться и опосредованно — благодарю изменению степени эстрогенных влияний на тканевом уровне.

Что же касается длительности предоперационного назначения препаратов аГнРГ для достижения желаемого эффекта в отношении уменьшения объема опухоли, то этот вопрос требует индивидуаль­ного решения, так как максимальное уменьшение размера опухоли наступает у отдельных пациенток в разные сроки — от 1 до 3 мес. от начала лечения, после чего дальнейшего уменьшения размера матки не происходит. В одном из целенаправленных исследований изучение временных параметров наступления эффекта уменьшения объема матки под влиянием аГнРГ было осуществлено на протяже­нии 3 мес. у 27 пациенток, получавших инъекции золадекса-депо ежемесячно в течение 3 мес. до планируемой миомэктомии. По усредненным данным, к концу 1-го месяца лечения у 12 пациенток объем матки уменьшился более чем на 50% (от 52 до 100%), тог­да как у других 15 женщин после 3 мес. лечения средняя степень уменьшения объема матки лишь незначительно превышала 35%. Приведенные результаты привлекают внимание к необходимости индивидуальной оценки времени достижения необходимого умень­шения величины опухоли и позволяют варьировать назначение в предоперационном периоде стандартных и индивидуальных дозо-вых режимов.

Применение препаратов аГнРГ перед оперативным вмешатель­ством, особенно лапароскопическим доступом, облегчает вылу­щивание узлов опухоли, вызывает меньшие дефекты в миометрии вследствие уменьшения размеров и степени кровоснабжения узлов, уменьшение величины операционной кровопотери, обеспечивает лучший обзор во время вмешательства и делает возможным пере­ливание аутокрови, что позволяет осуществить в итоге минимально инвазивную операцию.

Под влиянием аГнРГ происходит уменьшение объема не только межмышечных, но и подслизистых узлов ЛМ. По мнению исследо­вателей, применение аГнРГ перед удалением опухоли подслизистой локализации показано во всех случаях при диаметре узла более 3 см или частичном межмышечном расположении последнего, особенно у больных с выраженной постгеморрагической анемией. В достиже­нии желаемого эффекта определенную роль играет и наступающая под влиянием гипоэстрогении атрофия эндометрия. Отмечено так­же, что подготовка данного контингента больных к гистероскопи-

526


4.4. Лейомиома матки

ческой миомэктомии инъекциями депо-препаратов, в частности леупролида ацетата, способствует существенному снижению време­ни проведения операции (р < 0,001). Рекомендуемая продолжитель­ность подготовки к гистероскопическому удалению подслизистых узлов ЛМ составляет 3 мес.



Степень уменьшения объема опухоли под влиянием аГнРГ свя­зана в определенной мере и с цитогенетическими особенностями ее узлов, в частности с наличием в них t(12;14) — второй по частоте распространенности хромосомной аномалии в ткани ЛМ [202].

Кроме того, в ткани ЛМ выявлена повышенная экспрессия Ьс12 при более низком содержании его в неизмененном миометрии, что препятствует предотвращению развития апоптоза в клеточных эле­ментах опухоли [152].

В механизме лечебного эффекта различных препаратов аГнРГ существенную роль играет влияние на кровоснабжение матки. С помощью метода трансвагинальной цветной допплерометрии с регистрацией изменений в сосудистой системе матки значительное снижение кровотока в a. uterinae наблюдалось на 8-й неделе лече­ния и сочеталось с последующим уменьшением и общего объема матки (на 42 %), и непосредственно узлов опухоли (на 55 %) к концу 12-й недели применения аГнРГ. Было также отмечено определен­ное повышение индекса резистентности в сосудах матки (р < 0,01) и особенно опухоли (р < 0,001) [172]. В другом исследовании [77], проведенном у 46 женщин 24—39 лет, в том числе и при сочетании ЛМ с аденомиозом и/или наружно-внутренним эндометриозом, существенное уменьшение объема матки на фоне назначения дека-пептила-депо в течение 3 или 6 мес. сопровождалось значительным и почти равнозначным повышением систолодиастолических соот­ношений в системе маточных и яичниковых артерий.

Как видно из приведенных в табл. 4.4 данных, отчетливое уменьшение общего объема матки в сочетании с существенным возрастанием индекса резистентности наступает уже после пер­вых 4-х недель лечения (р < 0,01). Эти данные были получены на фоне терапии бусерелином (в дозе 400 мкг 3 раза в день) пациенток с общим объемом матки, превышавшим ее величину при 14 нед. беременности. Через 6 нед. после отмены бусерелина показатели индекса резистентности вернулись к исходным значениям, так же как и уровень Э2, тогда как размер опухоли не достигал уровня до начала лечения.

527

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости



Таблица 4.4 Влияние аГнРГ на изменения объема матки и индекса резистентности a. uterinae [M(SD)] (no [172])

Параметр

До лечения

Через 2 мес. лечения

Через 4 мес. лечения

6 нед. после отмены

Объем матки, см3

656(113)

487 (98)

386 (70)

501(12 470)

Индекс рези­стентности

0,52 (0,02)

0,68 (0,04)

0,92 (0,04)

0,59 (0,03)

Э2, пмоль/л

302 (43)

116(24)

83 (23)

297 (36)

Выявление обратной зависимости — между объемом опухоли и индексом резистентности в a. uterinae — позволило придти к заклю­чению о преимуществах назначения аГнРГ при большем размере опухоли в связи с потенциально более значительной возможностью воздействия на кровоток в опухоли. Снижение кровотока в ткани опухоли под влиянием аГнРГ сопровождается морфологическими изменениями в стенках артериол. Величина операционной крово-потери при миомэктомии у пациенток после введения до операции аГнРГ снижается в 2 раза в сравнении с таковой у не прошедших предоперационной подготовки.

При изучении морфологических изменений, которые воз­никают в ткани ЛМ под воздействием депо-форм аГнРГ в дозе 3,6 мг/28 дней в течение 16 нед., прямой корреляции между сте­пенью уменьшения объема опухоли и гистологическими и уль­траструктурными нарушениями отмечено не было. Между тем основными изменениями явились: существенное уменьшение клеточного состава и заметное сморщивание клеток, увеличение количества коллагеновых фибрилл, возрастание степени гиали-низации, утолщение стенок и уменьшение просвета кровеносных сосудов, появление значительных скоплений ядерных элементов с уплотнением общего содержания клеточных элементов в опу­холи без митотической активности, цитологической атипии или коагуляционного некроза.

При всем разнообразии круга вопросов, рассматриваемых в связи с применением аГнРГ у пациенток с ЛМ [78, 157], одно из центральных мест принадлежит проблеме оптимальных дозовых режимов данной группы препаратов, необходимых для достижения желаемого терапевтического эффекта. В ее решении особое место

528


4.4. Лейомиома матки

занимают исследования, выполненные в рамках современной до­казательной медицины. При проведении электронного поиска были отобраны для включения в Кохрановскую базу данных 19 контро­лируемых рандомизированных исследований, касавшихся изучения результатов клинического применения аГнРГ у больных ЛМ с целью подготовки к операции, из общего числа опубликованных до 2000 г. В 12 публикациях результаты предоперационной подготовки с по­мощью аГнРГ были сопоставлены со случаями без предварительного лечения, в 5 — с применением плацебо, в 2 — с использованием других методов воздействия. В результате проведенного обобщения были отмечены следующие статистически значимые эффекты при­менения аГнРГ до операции:

  • уменьшение общего объема матки и узлов лейомиомы;

  • повышение показателей гемоглобина и гематокрита перед проведением операции;

  • уменьшение выраженности симптомов заболевания;

  • облегчение проведения операции;

  • возможность более широкого производства оперативных вмешательств с использованием эндоскопического и влага­лищного (при гистерэктомии) доступа;

  • сокращение сроков госпитализации;

уменьшение риска рецидивов опухоли после миомэктомии.
Таким образом, данные метаанализа результатов применения

аГнРГ в течение 3—4 мес. до операции убедительно свидетельствуют об уменьшении размеров матки и опухоли и имеют преимущества для коррекции железодефицитной анемии до операции и снижения операционной кровопотери [163].

Рассмотренные выше параметры клинического эффекта аГнРГ подтверждены на примере многоцентрового изучения эффектив­ности применения в качестве адъювантной терапии перед опера­тивным вмешательством препарата золадекс, биологическая актив­ность которого превышает активность природного ГнРГ в 100 раз. Препарат выпускается в капсулах (длиной 10 мм и диаметром 1 мм) в виде депо-формы, содержащей 3,6 мг гозерелина ацетата. Одна доза препарата вводится подкожно в переднюю брюшную стенку с интервалом 28 дней. В исследовании приняли участие 73 пациентки с ЛМ в возрасте 25—45 лет, которым была показана гистерэкто­мия в связи с наличием хотя бы одного из типичных симптомов заболевания: общий объем матки свыше величины ее при 12 нед.

529


Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

беременности, наличие болевого синдрома, нарушение функции смежных органов, гиперполименорея и/или анемизация. Опера­тивное вмешательство производилось через 12—13нед. от начала лечения и спустя 4—5 нед. после последней инъекции препарата. Так же как и во многих других исследованиях, объем матки и узлов ЛМ был рассчитан на основе УЗ-сканирования по формуле, пред­ложенной для эллипсовидных опухолей. Результаты проведенного наблюдения продемонстрировали эффективность использованного режима введения препарата с особенно стремительно выражен­ным эффектом в отношении меноррагии к концу 1-го месяца после начала лечения. После 4 мес. исследования общий объем матки у 33 женщин снизился на 35,2 ± 3,4 %, в том числе у 13 больных с раз­мером опухоли, превышавшим таковой при 12 нед. беременности, на 40,1 ±6,4% [46].

Рядом других исследователей были отмечены достоинства дан­ного вида подготовки к оперативным вмешательствам и при более значительном объеме опухоли, превышающем, в частности, 600 см3. В качестве конкретного примера могут быть приведены результаты исследований (табл. 4.5), контрольной группой в которых служили женщины, отобранные по анамнестическим данным либо не ле­ченные аГнРГ, но наблюдавшиеся одновременно с пациентками, прошедшими до операции данный вид подготовки. В исследования были включены женщины со значительным объемом матки — от 500 до 1000 см3, в ходе определения величины операционной кро-вопотери в большинстве случаев было отмечено существенное ее снижение.

Таблица 4.5

Сравнительное изучение влияния предоперационного назначения

аГнРГ на величину операционной кровопотери при удалении узлов

лейомиомы значительных размеров (по [108])

Автор

Количество

наблюдений

аГнРГ/кон-

троль

Средняя кровопо-теря во время опе­рации, мл аГнРГ/контроль

Вероятность

различий,

Р<

Рандомизированные контролируемые исследования

Т. G. Stovalletal., 1991

25/25

527/614

0,042

М. A. Lumsden et al., 1994

35/35

187/308

0,003

A. Golan etal., 1993

17/15

208/309

0,03

530

4.4. Лейомиома матки



Окончание табл. 4.5

Автор

Количество

наблюдений

а1нРГ/кон-

троль

Средняя кровопо-теря во время опе­рации, мл аГнРГ/контроль

Вероятность

различий,

Р<

Нерандомизированные исследования

R Vercelliniet al., 1993

41/92

159/333

0,01

R. I. Gardner, R. W. Shaw, 1992

9/11

182/350

0,01

Эффективность прерывистого назначения курсов лечения аГнРГ больным ЛМ (леупролида ацетатом) была изучена в откры­том проспективном исследовании 30 пациенток с ЛМ, страдавших аномальными кровотечениями, болью и чувством давления внизу живота. Начальный курс лечения с благоприятными результатами был проведен в течение 6 мес. с последующим изучением обрат­ного развития симптомов заболевания в течение следующих 2—25 (в среднем 9) мес. Среднее снижение минерального состава позвон­ков поясничной области за этот период времени составило 2,4 % без изменений в бедренных костях, что позволило авторам придти к заключению о необходимости при проведении повторных курсов лечения аГнРГ мониторинга МПКТ и назначения антирезорбтив-ных препаратов [195].

Возможность снижения интенсивности побочных эффектов гипоэстрогении при длительном назначении аГнРГ была изучена при использовании двухступенчатого лечебного режима с последо­вательной сменой традиционного назначения высоких доз аГнРГ на введение тех же препаратов в низких дозах. В исследование было включено 24 женщины с объемом матки более 300 см3, которые про­изводили себе ежедневно подкожные инъекции трипторелина со 2-го дня менструального цикла: в течение 1-й недели — в дозе 500 мкг, на протяжении последующих 7 нед. — в дозе 100 мкг, между 9-й и 26-й неделей лечения —в дозах 100, 20 или 5 мкг. Средний размер матки в процессе лечения уменьшился до 67,1 % первоначальной величины, что не зависело от дозы препарата, хотя изменения доз оказывали влияние на уровень содержания ЛГ и вызывали значительные инди­видуальные колебания концентрации Э2 в период введения низких доз аГнРГ [108]. В итоге была подтверждена целесообразность по­следовательного снижения дозы препаратов продленного действия

531

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости



в условиях долгосрочной терапии с 3,75 до 1,5 мг/28 дней. К числу преимуществ применения аГнРГ в виде продолжительной моно­терапии относится более редкое и менее выраженное количество нежелательных побочных эффектов, а также их обратимость.

При оценке массоростовых соотношений, общей массы тела и распределения массы жировой ткани под влиянием воздействия депо-форм аГнРГ (3,75 мг/28 дней) в течение 4 мес. наблюдения зна­чительных изменений отмечено не было, за исключением некото­рого накопления жировых отложений в верхней части туловища на фоне значительного уменьшения размера матки и снижения МПКТ. Вместе с тем у женщин без признаков ожирения длительное назна­чение аГнРГ, по данным многофакторного регрессионного анализа, к нарастанию массы тела и изменению содержания лептина в сыво­ротке крови не приводит.



К числу наиболее часто появляющихся на фоне монотерапии аГнРГ побочных симптомов относятся приливы жара, сухость во влагалище, головная боль, диспареуния. Многие недостатки моно­терапии устраняются при назначении так называемой «добавочной» терапии препаратами половых стероидных гормонов и увеличении интервалов между инъекциями с 4 до 6 нед. [166].

Для облегчения переносимости препаратов аГнРГ и воздействия на побочные симптомы у пациенток с ЛМ может быть использован гомеопатический препарат ременс: 10—20 капель в чистом виде или разведенные в столовой ложке воды 3 раза в день за 30 мин до или спустя 1 ч после еды в течение 3 мес. Эффект этого препарата апро­бирован в открытом сравнительном исследовании у 60 пациенток, получавших гестринон (неместран), и у 60 — бусерелин. Средний возраст больных 42 года (с колебаниями от 35 до 49 лет), среднее количество узлов 2 (1—3), средний диаметр узлов лейомиомы 23 мм (15—32 мм). Лечение основными препаратами проводилось на про­тяжении 6 мес, тогда как корригирующее воздействие препаратом ременс пациентки получали со 2—4-го месяца основного курса ле­чения. В ходе наблюдения оценивались появление и интенсивность симптомов развивающейся гипоэстрогении — приливов жара, го­ловной боли, потливости, депрессии, подавленного настроения, внутреннего напряжения. По полученным данным, благоприятное влияние ременса было отмечено в основном по отношению к таким симптомам, как изменение аппетита (на 82,7 %), внутреннее напря­жение (на 57,7-63,3%), потливость (на 48,0-49,2%), подавленное

532


4.4. Лейомиома матки

настроение (на 52,0-49,1 %). Частота приливов жара снизилась на 54,4-64,9 %, головной боли — на 38,8-42,1 %, депрессии — на 26,9— 31,5 %. Средний процент снижения частоты развития всего симпто-мокомплекса побочных эффектов под влиянием комбинированного воздействия составил 52,9-56,2%, и добавление его к основному лечебному воздействию базовыми препаратами не оказывало от­рицательного влияния на эффективность последнего [84].

Таким образом, применение ЗГТ позволяет использовать стра­тегию с долгосрочным назначением депо-препаратов аГнРГ и при необходимости проводить ее повторно.

В целях прогнозирования терапевтического эффекта аГнРГ может быть использовано количественное определение интенсив­ности исходящих от опухоли сигналов с помощью Т2-магнитного резонанса. Интенсивность сигналов, определяемых этим методом исследования, зависит от соотношения между количеством пучков гладкомышечных волокон и внеклеточным матриксом, в связи с чем простое определение интенсивности этих сигналов позволя­ет предсказать влияние аГнРГ на состояние опухоли. Установлено, что гипоэхогенные сигналы соответствуют преобладанию внекле­точного матрикса, диффузные промежуточные срединные сигналы обусловлены гладкомышечными элементами лейомиомы, а гипе­ринтенсивные — дегенеративными изменениями в ткани опухоли. Таким образом, благоприятный прогноз при воздействии аГнРГ можно ожидать при преимущественном выявлении промежуточных (срединных) сигналов.



После отмены аГнРГ интенсивность ребаунд-феномена может быть снижена примерно на 1/3 при назначении (после отмены ГЛ) даназола в дозе 100 мг/сут на протяжении 6 мес. Конкурентными гормональными воздействиями обладают ралоксифен, тамоксифен, гестринон или прогестины.

Препараты с антигонадотропными свойствами. Альтернативное антигормональное воздействие при ЛМ требует продолжительного медикаментозного лечения прерывистыми курсами, у большинства женщин, по нашим данным, — практически до момента наступле­ния менопаузы. В этих условиях необходим систематический кон­троль за эффективностью лечения и состоянием органов-мишеней в связи с определенным онкологическим риском и возникновением побочных эффектов. В качестве монотерапии ЛМ матки у женщин Перименопаузального возраста из числа препаратов с преимуще-

533


Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

ственно антигонадотропными свойствами нашли применение да-назол и гестринон (неместран).

Даназол (Д) представляет собой изоксозоловое синтетическое производное 17в-этинилтестостерона, обладающее угнетающим влиянием на содержание ТЭСГ в периферической крови и у женщин репродуктивного возраста — обратимым воздействием на гипофи-зарно-яичниковую систему. Наступающее при приеме Д снижение уровня гонадотропных гормонов происходит не из-за прямого по­давления продукции гонадотропинов в гипофизе, а опосредуется на уровне гипоталамуса, в результате чего урежаются пульсовые вы­бросы ГнРГ или уменьшается их амплитуда. В целом же влияние на репродуктивную систему женщины обусловлено сочетанием ряда механизмов терапевтического эффекта Д.

Значительный интерес в практическом отношении вызывает сопоставление механизмов лечебного эффекта аГнРГ и даназола при ЛМ. Происходящее под влиянием аГнРГ снижение ЛГ и ФСГ обу­словлено молекулярной специфичностью аналогов эндогенного ГЛ, проявляющейся десенситизацей гипофиза в результате расщепления активированных рецепторов ГнРГ и изменениями внутриклеточных медиаторов передачи сигнала и/или подавлением гормональной ре­гуляции со снижением количества незанятых гормональных рецеп­торов на поверхности клеточных элементов гипофиза [102].

В отличие от аГнРГ даназол взаимодействует со значительным количеством белков — энзимами, участвующими в процессах сте-роидогенеза в половых железах и надпочечниках (Зв-оксистероид дегидрогеназы-изомеразы, 17а-гидроксилазы, 17-кетостероид ре-дуктазы, Пр-гидроксилазы, 21-гидроксилазы и др.), с различными классами стероидных рецепторов и циркулирующим ТЭСГ, связы­вается с ПР, АР и ГР, угнетает гипоталамо-гипофизарный ответ на снижение продукции эстрогенов и тем самым подавляет выброс ФСГ и ЛГ. Препарат оказывает смешанный агонистический/анта-гонистический эффект по отношению к ПР и агонистический — к АР и ГР Кроме того, снижая экспрессию ТЭСГ, он вытесняет из комплексной с ним связи тестостерон, чем способствует повыше­нию концентрации свободных фракций последнего в сыворотке крови. В эндометрии Д вступает в связь с ПР и АР и может вызывать подавление клеточной пролиферации и атрофию [130]. В организме Д превращается в 60 различных метаболитов, основным из которых является этинилтестостерон.

534


4.4. Лейомиома матки

Отдельные публикации, посвященные результатам примене­ния Д у больных ЛМ, свидетельствуют о верифицированном с по­мощью УЗИ уменьшении величины опухоли после 3 мес. лечения, однако в сопоставлении с аГнРГ даназол обладает более слабым угнетающим воздействием на величину опухоли при выраженном эффекте по отношению к основным симптомам заболевания.

Механизм подавляющего влияния Д на рост и размер ЛМ об­условлен антиэстрогенным и антипрогестероновым его эффектами одновременно. При кратковременном назначении Д больным ЛМ (400 мг/сут на протяжении 4 мес.) было констатировано значимое уменьшение объема опухоли на 23,6 ± 5 % (р < 0,01). Во время ле­чения пациентки отмечают полное и/или частичное облегчение симптомов заболевания, а объем опухоли спустя 3—6 мес. после от­мены препарата возрастает в незначительной степени в сравнении с таковым непосредственно по окончании лечения [124]. В связи с этим после отмены аГнРГ назначение Д в дозе 100 мг/сут в течение 6 мес. используется с целью уменьшения степени обратного возрас­тания объема опухоли и торможения ребаунд-эффекта (примерно на 30%).

Наш опыт изучения клинического эффекта Д основан на углу­бленном обследовании и динамическом наблюдении 43 пациенток 18—52 лет с сочетанной патологией матки (лейомиома + гиперпла­стические процессы эндометрия) и аномальными маточными кро­вотечениями [23]. При обращении 28 из 43 женщин жаловались на меноррагии, 15 — на ациклические кровотечения. Боль внизу живота, усиливавшаяся к моменту наступления очередного кро­вотечения, беспокоила 26 больных, перименструальные кровяни­стые выделения отмечали 25 женщин. Длительность заболевания с момента появления первых клинических проявлений колебалась в довольно широких пределах (от 0,5 до 17 лет), составив в среднем 5,2 ± 1,0 лет. Величина матки варьировала от почти нормальной, когда расположенные межмышечно небольшие узлы ЛМ диаметром 15—20 мм практически не влияли на общий ее объем, до размера при 12 нед. беременности. При этом у 17 пациенток размер матки соот­ветствовал величине ее при 7-8 нед., у 13 — 9-10 нед., у 9 — 5—6 и лишь у 4 больных — при 11-12-недельном сроке беременности. В соскобах эндометрия в 21 наблюдении выявлена гиперплазия (в 15 — диффузная, в 6 — очаговая), в 20 — полипы эндометрия, в 5 — сочетание полипов и гиперплазии эндометрия; у 2 пациенток

535


Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

патологические изменения эндометрия отсутствовали. У женщин репродуктивного возраста длительность заболевания существенно превышала таковую у женщин старшей возрастной группы (8,7 ± 1,5 и 1,7 ± 0,5 года соответственно). Вместе с тем в когорте женщин старшей возрастной группы преобладали большие размеры матки и чаще обнаруживалась гиперплазия, нежели полипы эндометрия.

Клинический эффект Д проявился с первых месяцев приема препарата. Состояние медикаментозной псевдоменопаузы разви­лось у 26 женщин, в том числе у 15 страдавших метро- и у 11 — ме-норрагией. Остальные 12 пациенток отмечали появление скудных циклических менструальноподобных выделений. Боль циклическо­го характера исчезла к концу курса лечения почти у всех пациенток. Более чем у 50 % больных (с единичными узлами опухоли, при раз­мерах матки < 7-недельного срока беременности, при сочетании ЛМ с аденомиозом) наблюдалось значительное уменьшение размеров матки. В цикле отмены в 27 из исследованных 31 соскобов эндоме­трия патологические изменения отсутствовали. Четкой зависимости между клинической реакцией на прием препарата, динамикой из­менений объема матки и состоянием эндометрия в процессе лече­ния отмечено не было. Вместе с тем антигормональный эффект Д проявился достаточно отчетливо: уровень содержания ФСГ в плазме периферической крови снизился на 76%, ЛГ — на 69%, прогесте­рона — на 89 %, Э2 — на 44 %, тогда как тестостерона — лишь на 5 % от исходных значений. Уже в первом цикле отмены препарата у большинства пациенток уровень гормональных влияний прибли­зился к исходному, что свидетельствовало о краткосрочности и об­ратимости антигормонального его эффекта. Клинический эффект Д в отношении влияния его на величину матки и опухоли зави­сел от возраста больных. У большинства женщин репродуктивного возраста отчетливой тенденции к уменьшению размера матки за весь период наблюдения отмечено не было, тогда как у женщин старшего возраста угнетающее влияние Д на величину матки ока­залось несколько более отчетливым, но кратковременным. В этом исследовании эхографические признаки внутреннего эндометриоза матки были обнаружены у всех 28 пациенток с этим диагнозом до лечения.

По субъективной оценке больных, лечение Д в целом перено­сится вполне удовлетворительно, хотя 26 из 43 пациенток отметили появление выраженных побочных реакций (табл. 4.6). Как видно

536


4.4. Лейомиома матки

из представленных данных, характер этих эффектов различается в некоторой степени в зависимости от возраста находившихся под наблюдением женщин. Указанные побочные явления удалось ку­пировать назначением корригирующих медикаментозных средств, и только у 2 женщин они послужили причиной отмены препарата.

Таблица 4.6 Побочные эффекты даназола у больных репродуктивного (1) и пременопаузального (2) возраста

Симптом

Число наблюдений

(1)

(2)

Всего

Прибавка массы тела

2

2

4

Потеря массы тела

2

2

4

Периферические отеки



4

4

Уменьшение молочных желез



3

3

Боль в костях и суставах

6

2

8

Ухудшение состояния кожи

3



3

Повышение АД

1

1

2

Обострение хронического тромбофлебита

2



2

Обострение патологии органов пищеварения

1

2

3

Обострение хронического пиелонефрита



1

1

Вялость, сонливость



1

1

Клинический эффект Д был сопоставлен в рамках рандоми­зированного исследования с другим синтетическим производным этинилнортестостерона — гестриноном (Г), который обладает одно­временно антиэстрогенными и антипрогестероновыми свойствами и слабыми побочными андрогенными эффектами. Как известно, в клинической практике Г оказался достаточно эффективным при ле­чении различных эстрогензависимых состояний, в том числе добро­качественной патологии молочных желез и генитального эндометри-оза. После перорального приема пик концентрации его в перифе­рической крови достигается через 2,1 ± 0,2 ч, а продолжительность периода полураспада составляет 27,3 ± 0,3 ч. Эндокринные эффекты Г при пероральном приеме в дозе 2,5 мг 2 раза в неделю, изученные у здоровых женщин-волонтерок репродуктивного возраста, харак­теризуются подавлением предовуляторного пика гонадотропинов

537


Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

на фоне нормального уровня содержания последних в фазе роста и созревания фолликула и снижения уровня Э2 и прогестерона и от­сутствием изменений в содержании кортизола, ПРЛ и гормона роста в плазме периферической крови. Минимальная оптимальная доза Г, уточненная при сравнительном изучении различных доз и режимов назначения, составляет 2,5 мг 2 раза в неделю при продолжительно­сти курса лечения 6 мес. и по эффективности эквивалентна приему Д в дозе 200 мг 2 раза в день.

В проспективном рандомизированном исследовании [119] кли­ническая эффективность Г была изучена в ходе наблюдения 100 па­циенток с ЛМ значительного размера (объем матки более 200 см3). Г назначался перорально в дозе 2,5 мг 3 раза в неделю (п = 41), 5 мг 2 раза в неделю (и = 31) или 5 мг влагалищным путем 3 раза в неделю в течение 6—24 мес. Шестимесячный курс лечения закончили 38, 27 и 24 пациентки соответственно при каждом из режимов примене­ния. Авторы пришли к заключению о том, что с помощью Г удается достичь таких же результатов в отношении уменьшения размера опухоли, как и при применении аГнРГ, но без развития псевдоме­нопаузы с сопутствующими нежелательными эффектами. Общий объем матки, по данным УЗИ, уменьшился у 71 из 91 пациентки, а аменорея наступила к 8-й неделе лечения у 42 из 80 женщин. Регрес­сия опухоли сохранялась в течение следующего за отменой препара­та года. Из общего числа наблюдений только 4 больные прекратили лечение из-за выраженных побочных явлений. Однако себорея и акне были отмечены в 2/3 случаев, гирсутизм — в 20%, миалгия и артралгия — в 24 % наблюдений, прибавка массы тела имела место у всех пациенток. Вместе с тем и к 18-му месяцу после отмены пре­парата объем матки ниже исходного сохранялся у значительного большинства женщин (89%). У 13 из 26 пациенток с бесплодием, стремившихся забеременеть на этом этапе наблюдения, наступила беременность. Пациентки с ЛМ хорошо переносят андрогенный эффект Г, но основным преимуществом препарата, в отличие от аГнРГ, является замедленное восстановление исходных размеров матки и опухоли по прекращении лечения.

В другом исследовании приводятся обобщенные результаты на­блюдения свыше 300 женщин с ЛМ, получавших различные режимы и дозировки Г в зависимости от величины и длительности существо­вания опухоли со времени ее выявления. При объеме опухоли менее 200 см3 лечение продолжалось 6 мес, при 200-300 см3 — 1 год, а в

538


4.4. Лейомиома матки

тяжелых случаях при объеме ЛМ более 400 см3 — в течение 2 лет. Значительное уменьшение объема опухоли отмечено в течение пер­вых 6 месяцев, в последующем же происходило более медленно. В процессе лечения аменорея наступила у большинства больных и сохранялась в течение всего приема препарата. При этом прогрес­сивно уменьшались интенсивность абдоминального дискомфорта, диспареунии и дизурических явлений. У большинства пациенток отмечались побочные явления, обусловленные андрогенными свой­ствами препарата — прибавка массы тела, себорея и акне, реже — гирсутизм, изменение голоса и усиление либидо. В целом различные побочные эффекты имели место у 10—20 % пациенток, и частота их возникновения зависела от продолжительности лечения. Все эти побочные эффекты носили обратимый характер.

Сравнительное рандомизированное изучение основных кли­нических эффектов данатрола (даназола) и Г проведено нами у когорты из 44 пациенток перименопаузального возраста с ЛМ и аномальными маточными кровотечениями. Критериями включе­ния в исследование являлись: возраст 45—54 года, наличие ЛМ ве­личиной < 12-недельного срока беременности, наличие обильных маточных кровотечений циклического и ациклического характера, отсутствие приема гормональных препаратов в течение > 3 мес. до исследования.

В соответствии с условиями рандомизации на протяжении 6 мес. Г получали 23 пациентки в дозе 2,5 мг 2раза/нед. (курсовая доза 135 мг), Д в дозе 400 мг/сут — 21 пациентка (курсовая доза 75,6 г). Протокол исследования включал детальное изучение анамнеза, бима­нуальное обследование, УЗИ с определением объема матки и анализ клинических симптомов в 0—3—6—12—18 мес. наблюдения, проведение гормональных и биохимических исследований крови, маммографии и гистероскопии с биопсией эндометрия в 0 и 7 мес. Продолжитель­ность наблюдения после отмены препаратов составила 12 мес.

Как показали результаты исследований, объединение Г и Д в одном разделе наблюдений в соответствии с особенностями их воз­действия на гормональные параметры пациенток с ЛМ оказалось правомочным (табл. 4.7) и показало, что клинический эффект этих препаратов у женщин перименопаузального возраста с аномаль­ными маточными кровотечениями и небольшими размерами ЛМ определяется их антигонадотропным, антиэстрогенным и антипро-гестероновым потенциалом. В дополнение к этому, по нашим дан-

539


Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

ным, он зависит от продолжительности курса лечения и проявляется в большей степени у больных с нарушениями менструального рит­ма и ациклическими маточными кровотечениями. Оба препарата оказывают аналогичный антигонадотропный эффект, более про­должительный по отношению к ФСГ, чем ЛГ. Наиболее значимым клиническим эффектом исследованных препаратов оказалось их влияние на объем и продолжительность маточных кровотечений. Равнозначный фармакодинамический эффект проявлялся четкой тенденцией к нормализации строения эндометрия, уменьшением объема маточных кровотечений, наступлением в части наблюдений псевдоменопаузы и пролонгированной ремиссией заболевания.

Таблица 4.7

Влияние гестринона и данатрола на гормональный статус больных

с ЛМ

Срок обсле­дова­ния

ЛГ,

МЕ/л


ФСГ,

МЕ/л


э2,

пмоль/л

Прогесте-

рон, пмоль/л

Тестостерон, пмоль/л

Гестринон

1

4,3 (3,6-5,2)

2,3 (1,8-2,9)

436 (331-575)

5,3 (3,4-9,0)

1,3 (1,2-1,5)

2

1,7 (1,5-1,9)

1,1 (1,0-1,3)

166 (138-199)

1,5 (0,9-2,3)

1,35 (1,0-1,6)

3

5,0 (3,9-6,3)

3,8 (2,8-4,8)

316 (269-371)

2,1 (1,3-3,3)

1,2(1,2-1,3)

p l-2

<0,05

< 0,01

<0,05





р 2-3

<0,05



<0,05





Данатрол

1

7,2 (5,6-9,3)

5,0 (3,9-6,3)

346 (269-445)

4,1 (2,5-6,2)

1,6 (1,4-2,8)

2

2,4 (2,0-2,8)

1,5(1,3-1,7)

299 (194-269)

1,0 (0,8-1,3)

1,6 (1,4-1,7)

3

5,6 (4,3-7,2)

3,5 (2,5-5,0)

436 (371-512)

1,6 (1,0-2,7)

2,5 (1,9-3,0)

р 1-2

<0,05

<0,05

<0,05

<0,05



р2-3

<0,05









Примечание: 1 — перед началом лечения, 2 — через 3 мес, 3 — в цикле отмены; в скобках — пределы индивидуальных колебаний.

Вместе с тем в ходе нашей серии исследований подтвердить нали­чие выраженного эффекта в отношении уменьшения объема матки у больных ЛМ под влиянием этих препаратов в использованном

540

4.4. Лейомиома матки



режиме, в отличие от данных литературы, не удалось. К концу 12-месячного периода наблюдения после отмены лечения среди об­следованных к этому времени 33 пациенток стойкая менопауза на­ступила у 7 (21 %), ремиссия заболевания — у 13 (40 %); повторный курс лечения был показан 5(15%) женщинам. Каждая 4-я женщина (8) подверглась за этот период времени гистерэктомии. За весь пе­риод наблюдения у 17 из 33 больных объем матки не изменился, умеренное уменьшение произошло у 12 пациенток, значительное уменьшение — у 2, объем матки возрос у 2 женщин.

Таким образом, назначение Г и Д и его аналогов могут занять достойное место и даже явиться альтернативой оперативному вме­шательства у определенного контингента пациенток с небольшими размером ЛМ и обусловленными доброкачественной патологией эндометрия аномальными кровотечениями в перименопаузальном возрасте.

В литературе приводятся также данные о клиническом эффекте другого препарата с антиэстрогенными свойствами — ралоксифе-на — у 70 женщин с ЛМ после спонтанного наступления постме­нопаузы, которым было проведено 12 циклов лечения по 28 дней в дозе 60 мг per os ежедневно в сравнении с плацебо. Трансваги­нальное УЗИ до, спустя 6, 9 и 12 мес. лечения показало, что под влиянием ралоксифена происходит существенное снижение объема опухоли.

Эмболизация маточных артерий. Эмболизация a. uterinae (ЭА) в качестве альтернативы оперативному вмешательству с целью устра­нения обусловленных ЛМ симптомов привлекает внимание врачей и исследователей в течение последнего десятилетия. К концу 2000 г. метод ЭА получил широкое распространение. ЭА производится с помощью чрескожной суперселективной катетеризации a. uterinae, успешное выполнение которой предпочтительно осуществлять под ангиорадиографическим контролем. Метод применяется преиму­щественно у пациенток группы высокого хирургического и ане­стезиологического риска, с множественными узлами симптомной опухоли, которые страдают массивными маточными кровотечени­ями, болевым синдромом и/или симптомами сдавления смежных органов и тканей. Материалом для эмболизации служат частицы поливинилового спирта размером 150, 350, 500, 700 и 1000 мкм в диаметре, взвесь которых в зависимости от величины опухоли и

541


1   ...   31   32   33   34   35   36   37   38   ...   51

Коьрта
Контакты

    Главная страница


Руководство no эндокринной гинекологии

Скачать 16.23 Mb.