• Влияние изофлавонов (и = 40) и плацебо (и = 40) на показатели
  • Симптомы Плацебо Изофлафоны
  • Всего... 40,3
  • Влияние изофлавонов (и = 40) и плацебо (л = 40) на показатели
  • Параметры Плацебо Изофлафоны
  • ЛПВП

  • Скачать 16.23 Mb.


    страница48/51
    Дата29.01.2019
    Размер16.23 Mb.
    ТипРуководство

    Скачать 16.23 Mb.

    Руководство no эндокринной гинекологии


    1   ...   43   44   45   46   47   48   49   50   51
    Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте




    Рис. 5,10. Клинический метаболический эффект при лечении гиноди-аном-депо больной 52 лет с тяжелым вегетоневротическим синдромом

    Применение комбинации эстрогенов и андрогенов у больных с КС имеет ряд аспектов, связанных с возможностью возникновения некоторых признаков дефеминизации, особенно при длительном лечении. К числу последних следует отнести изменения кожи (по­явление акне и себореи), которые наблюдаются у очень небольшого количества больных и обычно исчезают сразу после отмены препа­ратов. Более сложен вопрос об изменении тембра голоса у женщин, имеющих определенную профессию, — актрисы, телефонистки, дик­торы. Решение этой проблемы требует тщательного индивидуального подбора оптимальных доз и схем приема гормональных препаратов.

    У части женщин с противопоказаниями к применению эстро­генов положительный эффект в отношении основных проявлений климактерического симптомокомплекса может быть достигнут на­значением гестагенных препаратов — производных норстероидного ряда. Имеются данные, которые позволяют рассматривать лечение гестагенами в качестве самостоятельного метода лечебного воздей­ствия при патологии периода постменопаузы, сопровождающейся вегетоневротическими проявлениями. Такой метод лечения можно использовать у больных, подвергшихся операции по поводу добро­качественных новообразований матки и придатков. Рекомендуемые суточные дозы при проведении курса лечения норколутом — 2,5-

    686


    5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

    5 мг ежедневно. Согласно данным литературы, удовлетворительно­го лечебного эффекта при использовании одного этого препарата удается достигнуть приблизительно в 1/3 наблюдений у пациенток после удаления придатков матки.

    Действующим началом в препарате является норэтистерон; пик концентрации препарата в плазме крови достигается через 1—2 ч после приема. При оценке терапевтического эффекта необходи­мо учитывать, что в процессе биотрансформации в организме не­большое количество норэтистерона (0,15—0,6 % пероральной дозы) превращается в этинилэстрадиол. Противопоказаний к назначению норколута в постменопаузе практически нет, но при длительном его применении следует обратить внимание на предрасположенность пациенток к тромбоэмболическим осложнениям, печеночной дис­функции и др.

    Имеется опыт применения хломадинона ацетата, который, со­гласно опубликованным в литературе данным, также дает благопри­ятные результаты терапии КС.

    Для лечения больных с КС, протекающим на фоне гиперэстро-гении, установленной при кольпоцитологическом исследовании и морфологическом изучении соскоба эндометрия, рекомендуется применение линестренола (оргаметрил). Первые 3 дня препарат на­значают по 3 таблетке (0,05 мг) 3 раза в день, в 4—5-й день — по 1 таб­летке 3 раза в день, затем прием линестренола продолжают в дозе 0,05 мг в течение нескольких месяцев или даже до года. При этом у большинства больных полностью исчезают вегетативные и нервно-психические симптомы, восстанавливается работоспособность.

    Необходимость длительного использования гормональных пре­паратов у женщин в пери- и постменопаузе ставит перед клиници­стами ряд сложных вопросов. Среди них одно из первых мест по праву занимает вопрос о влиянии этих лекарственных средств на липидный спектр крови. В литературе приводятся данные о том, что разные группы гормональных препаратов оказывают неоднознач­ное действие на липидный спектр крови пациенток с КС в пре- и постменопаузе [14, 16]. Так, этинилэстрадиол повышает на 20—40 % содержание в крови липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Эстрадиола валерат оказывает менее выраженный эффект на ли­пидный спектр крови, чем этинилэстрадиол.

    В этой связи следует остановиться также и на вопросе о на­значении ЗГТ больным с особой формой КС — климактерической

    687


    Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

    кардиопатией (миокардистрофией). При этой форме КС ЗГТ явля­ется методом выбора и способствует устранению не только приливов жара и других типичных проявлений заболевания, но и кардиал-гических симптомов. Этот эффект сопровождается у большинства больных положительной динамикой и даже нормализацией ЭКГ и наблюдается на фоне достоверного снижения уровней содержания ФСГ и ЛГ в плазме периферической крови. Располагая опытом при­менения различных поколений комбинированных эстроген-геста-генных соединений, авторы рекомендуют дифференцированный подход и индивидуализацию при выборе минимально-оптимальной дозы препарата в зависимости от степени выраженности эстроген-ного дефицита [5, 10].

    Основные затруднения в повседневной клинической практике возникают в связи с необходимостью выбора адекватного лечебно­го воздействия при остеопорозе в рамках долгосрочной стратегии для преодоления возрастных метаболических нарушений в костной ткани как у женщин группы риска, так и, особенно, при уже раз­вившихся проявлениях остеопороза или сердечно-сосудистых на­рушений. Несмотря на неоднозначность приводимых в литературе данных, большинство исследователей единодушны в положитель­ной оценке лечебного эффекта половых гормонов по отношению к костной ткани, особенно при назначении их в профилактических целях. На фоне ЗГТ эстрогенами существенно снижается степень риска и частота наступления переломов, однако эффект подобного воздействия связывается в большей степени с поддержанием, не­жели восстановлением костной ткани [24].

    При выборе гормонального препарата и схемы его назначения при остеопорозе с профилактической и/или лечебной целью следует руководствоваться такими параметрами, как:

    • максимум (пик) массы костной ткани в возрасте 35 лет;

    • степень потери ее в течение первых 3—6 лет после менопаузы;

    • снижение темпа возрастных метаболических изменений и потери костной ткани в 65-летнем возрасте.

    Эстрогены, как и кальцитонин, бисфосфонаты и большие дозы кальция, тормозят резорбцию костной ткани; стимулирующим влиянием на новообразование последней обладают гормон роста и паратиреоидный гормон.

    К настоящему времени накоплен значительный опыт примене­ния отдельных эстрогенных препаратов для лечения остеопороза.

    688


    5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

    Мы придерживаемся той точки зрения, что, по данным литерату­ры, наибольшим клиническим эффектом (рис. 5.11) обладают пре­параты конъюгированных эстрогенов. Их назначают длительно в клиническом режиме по 4—5 дней с 2—3-дневным перерывом в дозе 0,625—1,25 мг/сут. В зависимости от исходного уровня эстрогенов каждые 2—3 месяца в течение 6—8 дней больным назначают геста-генные препараты (норэтистерон, МПА).





    Рис. 5.11. Влияние времени начала лечения препаратами конъюги­рованных эстрогенов после кастрации (сра­зу — квадратики; спустя 3 года — кружки; спустя 6 лет — треугольники) в сравнении с плацебо (заштрихованная часть рисунка) на потерю кост­ной ткани (по [26])

    Согласно данным более ранних исследований, необходимая суточная доза этинилэстрадиола для предупреждения остеопороза после хирургического выключения функции яичников у женщин моложе 45 лет составляет 20 мкг. Показано, что удаление яичников у женщин старше 45 лет, уже вступивших в перименопаузальный период, не увеличивает риска развития болезни. Следует учитывать, что клинический эффект эстрогенных препаратов у женщин с уда­ленными яичниками выше, чем у женщин аналогичного возраста при спонтанной менопаузе. Важно время начала приема гормональ­ных препаратов после удаления яичников, что хорошо иллюстрирует рис. 5.12. С введением в клиническую практику комбинированных эстроген-гестагенных двух- и трехфазных препаратов существенно расширились возможности лечебно-профилактического воздей­ствия при остеопорозе.

    689


    Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте




    Рис. 5.12. Уровень минерализации костной ткани во время лечения

    препаратом трисеквенс (светлые значки) и плацебо (темные значки)

    до менопаузы (1) и после нее (2) (по [24])

    Механизм терапевтического эффекта эстрогенов при остеопо-розе до настоящего времени не выяснен полностью. Высказывается предположение, что под воздействием длительного приема эстроге­нов тормозится процесс резорбции костной ткани и это сопровожда­ется снижением перехода кальция из костной ткани в кровь. В этих условиях, по-видимому, включаются гомеостатические механизмы, повышается уровень секреции паратгормона и активизируется обра­зование биологически активного метаболита витамина D3. Однако обнаружить восстановление пременопаузального уровня кальция даже после 10-летнего приема препаратов эстрогенных гормонов не удалось. Относительно комбинированных эстроген-гестагенных препаратов различных поколений из-за отсутствия проспективных наблюдений сделать окончательные выводы пока невозможно.

    Вместе с тем в этом направлении препаратом выбора вместо традиционной ЗГТ может служить гонадомиметический стероид­ный препарат ливиал (Л), являющийся производным 19-норте-стостерона и близкий по химической структуре норэтинодрелу и норэтистерону. Л оказывает слабые прогестагенный, эстрогенный и андрогенный эффекты и в организме быстро превращается в три

    690


    5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

    основных метаболита — ЗаОН, ЗвОН и-изомер, обладающие се­лективными свойствами по отношению к органам-мишеням. В экс­перименте показано, что-изомер связывает и активирует ПР и АР, тогда как ЗаОН и ЗвОН метаболиты — ЭР. Метаболический эффект Л у женщин в постменопаузальном периоде характеризу­ется проявлением эстрогенных влияний на костную ткань и ткани стенки влагалища, прогестагенного влияния на ткань эндометрия и, напротив, андрогенного эффекта по отношению к мозгу и печени. В ткани молочных желез Л интенсивно подавляет активность суль-фатазы и в слабой степени активность 17в-ОСД, что проявляется блокированием превращения сульфата Э1 в Э2.

    Фармакодинамические эффекты и клинический профиль Л характеризуются, в частности, тем, что в дозе 2,5 мг/день препа­рат способствует снижению секреции гонадотропинов у женщин постменопаузального возраста до пременопаузального уровня при отсутствии выраженного стимулирующего воздействия на эндоме­трий, предотвращает постменопаузальную потерю костной ткани и эффективно облегчает вазомоторные симптомы [2, 14]. Суточная ле­чебная доза препарата подобрана экспериментально соответственно дозо-зависимому эффекту. При ежедневном приеме Л облегчение приливов жара и потливости отмечается у 60,9 и 64,7 % женщин и, соответственно, в 2 раза чаще в сравнении с группой плацебо (30 %). Установлено благоприятное влияние на настроение и либидо. На этом фоне появление кровяных выделений из половых путей отме­чено в 12 % в основной и в 6 % наблюдений в группе плацебо.

    При приеме Л развитие побочных эффектов встречается редко. Изучение безопасности в течение 5-летнего срока наблюдения не выявило отрицательного влияния на функцию печени, обмен глю­козы; высказано также предположение о возможном повышении чувствительности периферических тканей к инсулину. Есть мнение, что положительное влияние Л на липидный обмен может служить для постменопаузальных женщин с инсулинзависимым диабетом защитой от заболеваний коронарных сосудов. Согласно данным ли­тературы, наряду с воздействием на уровень гонадотропных гормо­нов, достижение фармакодинамического эффекта по отношению к приливам жара, изменениям поведения и настроения и другим про­явлениям КС определяется воздействием на секрецию в-эндорфина и Р-липотропина в передней доле гипофиза. Существенное возрас­тание уровня содержания этих пептидов в плазме периферической

    691

    Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте



    крови отмечается со 2-го месяца приема Л, а либидо — на 3-м ме­сяце лечения, причем эти эффекты сохраняются до конца лечения. В целом же клинический эффект Л проявляется заметно выше по отношению к таким симптомам, как приливы жара и потливость, и выражен в меньшей степени при бессоннице, возбудимости, пси­хической неуравновешенности и утомляемости. Отмеченные осо­бенности фармакодинамического эффекта Л идентичны у женщин с естественной и искусственной менопаузой, причем у 95 % женщин в периоде постменопаузы поддерживается атрофическое состояние эндометрия.

    В связи с нередким назначением Л в виде длительного моно­терапевтического воздействия вопрос о риске возникновения кро­вяных выделений из половых путей приобретает особое значение. По данным литературы, на фоне приема Л появление кровяных выделений отмечено у женщин относительно более молодого воз­раста — 47,9 ± 5,52 лет (SD) в сравнении с теми, у кого они не воз­никали (51,2 ± 3,35 года; р < 0,05), при меньшем интервале времени после менопаузы, а также при более высоком уровне содержания 17|3-эстрадиола в плазме периферической крови. Так, более высо­кий уровень содержания 17[3-эстрадиола в плазме периферической крови был отмечен у 67 % женщин с возникшими кровяными вы­делениями и только у 11 % при их отсутствии (р < 0,001), причем указанные закономерности относились к контингенту женщин, на­чавших прием Л в пределах первых 3-х лет после менопаузы.

    О достоинствах проведения ЗГТ ливиалом свидетельствуют также данные наблюдений о благоприятном клиническом эффек­те препарата у женщин постменопаузального возраста с бессим­птомной ЛМ в виде краткосрочных и/или более продолжительных курсов лечения, что, как правило, не сопровождается увеличением размеров узлов опухоли. Положительный результат отмечен также у больных климактерической миокардиодистрофией.

    В контексте долгосрочной стратегии при ЗГТ особое значение приобретают особенности воздействия Л на минеральный состав костной ткани в связи с выраженной антирезорбтивной и анаболи­ческой активностью препарата. В ходе 2-летнего плацебоконтро-лируемого исследования у женщин с остеопорозом было отчетли­во показано увеличение массы костной ткани: через 8 мес. — на 4%, через 24 мес. — на 8 % (р < 0,001), тогда как в наблюдавшейся параллельно группе контроля ежегодная ее потеря составляла 2%.

    692


    5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

    В систематическом обзоре рандомизированных исследований, опу­бликованных в течение 20-летнего периода времени (1981—2001), приводятся результаты изучения влияния ежедневного приема 2,5 мг Л в ранние и поздние сроки постменопаузального периода на МПКТ в поясничном отделе позвоночника [36]. Согласно приводимым дан­ным, применение Л у практически здоровых женщин в раннем пост-менопаузальном периоде способствует повышению МПКТ на 15 %, а в поздние сроки — предотвращает потерю МПКТ в сравнении с плацебо. Выраженный клинический эффект отмечен у женщин, леченных целенаправленно по поводу остеопороза. После приме­нения Л в течение 2 лет отмечено повышение МПКТ в поясничной области на 12 %, более длительно — еще на 5 %.

    Таким образом, в целом, по данным систематического обзора, к числу убедительных данных о положительном клиническом эффекте Л относятся снижение и облегчение приливов жара, потливости и повышение МПКТ, особенно у страдающих остеопорозом женщин.

    Рассмотрение дискуссионных аспектов долгосрочной страте­гии ЗГТ требует пристального внимания к столь важному направ­лению, как риск развития рака молочной железы. Накопленный опыт свидетельствует об отсутствии возрастания частоты развития рака молочной железы при 5-летней ЗГТ ливиалом при возрастании на 30-50% при продолжении ЗГТ до 10—15 лет вне связи с пред-существовавшими факторами риска и использованием защитно­го эффекта прогестагенов. Вопрос же о назначении Л больным с менопаузальным синдромом при доброкачественных заболеваниях молочных желез, так же как и женщинам в отдаленные сроки по­сле оперативного вмешательства по поводу рака молочной железы, остается дискуссионным и требует дальнейшего изучения и обсуж­дения. Вместе с тем, в соответствии с результатами эксперимен­тальных исследований, заслуживают внимания данные о том, что Л способствует снижению степени клеточной пролиферации в ткани молочных желез, повышению активности 17в-ОСД (как своеобраз­ного маркера клеточной дифференциации) и усилению апоптоза как в норме, так и при злокачественном процессе. Упоминание об этих данных может свидетельствовать об антиэстрогенных свойствах Л, проявляющихся, в частности, по отношению к эпителиальному компоненту ткани молочных желез.

    Таким образом, анализ накопленных к настоящему времени кли­нических и экспериментальных данных о фармакодинамическом и

    693


    Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

    клиническом профиле Л подтверждает своеобразную тканевую его специфичность, благодаря которой в организме пациенток проис­ходит своеобразная имитация эндокринной функции яичников. В связи с этим имеются основания полагать, что при определенных условиях препарат может занять должное место в качестве альтерна­тивы ЗГТ, назначаемой с профилактической и лечебной целью при некоторых системных нарушениях у женщин постменопаузального возраста, особенно в отдаленные после менопаузы сроки. Вопрос же об оптимальных сроках назначения и продолжительности подобной стратегии нуждается в дальнейшем изучении и уточнении, в том числе и с позиций доказательной медицины.

    Селективные модуляторы эстрогенных рецепторов. Среди пре­паратов этого ряда достаточно широкое распространение в клини­ческой практике предшествующих лет для профилактики и лечения рака молочной железы получил тамоксифен. Следующим препара­том из этого класса соединений явился ралоксифен, который при­меняется во многих странах для лечения и предупреждения остеопо-роза. По химической структуре ралоксифен является нестероидным бензотиофеном и в проведенных на крысах экспериментальных исследованиях проявил свойство снижать частоту развития и про-грессирование роста индуцированных эстрогенположительных опу­холей молочной железы. Этот препарат также принято относить к категории селективных эстрогенных модуляторов на основе ис­следований, в которых была продемонстрирована его способность предупреждать возрастную потерю массы костной ткани и снижать концентрацию холестерола при отсутствии отрицательного влияния на состояние эндометрия. Естественно, что выбор данного препа­рата для лечения больных остеопорозом требует досконального из­учения его свойств не только по отношению к способности ремоде-лировать костную ткань, но также применительно к соотношениям между пользой и риском по отношению к разнообразным систем­ным эффектам. Данная категория вопросов особенно важна при выборе препарата, предназначаемого для длительного лечебного воздействия у женщин старше 60 лет, которые, кроме наличия осте-опороза, относятся к группам высокого риска сердечно-сосудистых патологий и онкологического риска.

    В этом отношении к настоящему времени имеется возможность руководствоваться опубликованными в 2002 г. результатами 4-летне­го сравнительного изучения двух доз ралоксифена (60 и 120 мг/сут),

    694


    5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

    выполненного в рамках многоцентрового рандомизированного слепого плацебоконтролируемого исследования, предназначенно­го для изучения системных его эффектов [25]. В этом исследова­нии участвовало 7705 женщин с продолжительностью постменопа­узы > 2 лет, страдавшие верифицированным остеопорозом по шкале МПКТ < 2,5 или перенесшие рентгенологически документирован­ные костные переломы. В процессе наблюдения на фоне лечения проводилась рентгеноабсорбциометрия в области поясничных по­звонков и шейки бедра и исследовались биохимические маркеры ремоделирования костной ткани.



    Результаты исследования продемонстрировали, что прием ра-локсифена существенно снижает риск возникновения повторных переломов позвонков при приеме 60 (ОР 0,64; 95 % ДИ 0,53—0,76) и 120 мг/сут (ОР 0,57; 95 % ДИ 0,48-0,69), но не переломы другой локализации. Динамика этих изменений свидетельствует о сниже­нии частоты переломов позвонков на протяжении 3—4 лет наблю­дения на 39 %. Частота же костных переломов другой локализации за этот период времени не изменилась и составила 11,5 % в группе плацебо и 10,7 % среди получавших ралоксифен. Среди последних были переломы кисти (4,2 и 3,5 % в зависимости от дозы препарата), голени (1,1 и 1,1 %) и бедра (1,1 и 1,1 %). На этом фоне существенно снизилось, по данным медианы, содержание в плазме перифери­ческой крови остеокальцина (в 3,5—4 раза в группе ралоксифена в сравнении с плацебо), костного изофермента щелочной фосфатазы (в 1,8 раза) и уровня выделения с мочой проколлагеновых пропеп-тидов (в 4 раза).

    При отсутствии существенных различий между использованны­ми дозами со стороны приведенных выше клинических эффектов общие тенденции со стороны побочных системных эффектов ока­зались неоднозначными. Так, более высокая частота осложнений (в сравнении с плацебо) касалась выявления таких эффектов обеих доз, как судороги в ногах, периферические отеки, диабет. Частота возникновения приливов жара существенно возрастала у пациен­ток, получавших ралоксифен в дозе 120 мг/сут. Более низкая ча­стота осложнений была отмечена по отношению к гипертензии и гиперхолестеринемии. Спектр побочных эффектов соответствовал таковым при применении других селективных модуляторов, в част­ности тамоксифена. Среди них особого внимания заслуживают слу­чаи тромбоза глубоких вен (ОР 2,76; 95% ДИ 1,3-5,86), легочной

    695


    Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

    эмболии (ОР 2,76; 95 % ДИ 0,95-8,1)) и тромбоза вен сетчатки глаза (ОР 0,50; 95 % ДИ 0,15—1,73). Рак эндометрия встретился с равной частотой в группе плацебо (0,3 %) и ралоксифена (0,2 %), тогда как рак молочной железы существенно реже — в1,7и0,6% соответ­ственно при высокой вероятности различий (р < 0,001). Таким обра­зом, основным итогом 4-летнего наблюдения явилось, что ралокси-фен существенно снижает риск переломов позвонков у страдающих остеопорозом женщин постменопаузального возраста и наряду с этим способствует снижению риска рака молочной железы.

    В более ранних публикациях той же группы авторов сообщалось о результатах 2- и 3-летнего мониторинга эффекта от ежедневного применения ралоксифена в различных дозах от 30 до 150 мг жен­щинами 45—60 лет также в рамках многоцентровых исследований с использованием тех же биохимических маркеров ремоделирования костной ткани. При этом было показано, что ралоксифен снижает уровень содержания фибриногена, С-реактивного белка и анти­тромбина III, но оказывает отрицательное воздействие на противо-свертывающий потенциал периферической крови по показателю такого маркера антифибринолиза, как прокарбоксипептидаза U. В серии сравнительных исследований с комбинированной ЗГТ не было отмечено отрицательного влияния использованных режимов на биоэлектрическую активность сердечной мышцы и систоличе­скую функцию левого желудочка.

    К числу основополагающих работ в пользу выбора ралоксифена для определенных популяций пациенток в постменопаузе следу­ет отнести фундаментальное исследование, проведенное на про­тяжении 12 мес. и посвященное изучению влияния на эндометрий эстрогенов и прогестинов в сравнении с ралоксифеном [38]. В этом исследовании, в которое было вовлечено 1109 женщин, ралоксифен был использован в стандартной дозе 60 мг/сут, эстрогены в виде 17(3-эстрадиола по 2 мг + 1 мг норэтистерона ацетата ежедневно. Критериями включения женщин в данное проспективное рандо­мизированное двойное слепое исследование служили отсутствие типичных вегетоневротических симптомов, наличие остеопороза или факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, толщина эндометрия менее 5 мм. Для основной части женщин исследование было запланировано на 6 мес, но для 347 из их числа оно было про­должено и на следующие 6 мес. Результаты мониторинга оценива­лись на основе клинических данных, по показателям УЗИ и гисто-

    696


    5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

    логического исследования эндометрия 4 независимыми экспертами. Согласно полученным результатам, среди пациенток, получавших ЗГТ эстрогенами и прогестинами, была обнаружена значительно большая частота доброкачественных изменений эндометрия в срав­нении с получавшими ралоксифен — пролиферативньгх изменений эндометрия (8,8 % против 1,2 %), полипов эндометрия (4,3 % против 2,0%), кистозной его атрофии (5,5% против 1,2%); р < 0,04-0,001. Авторы данного исследования пришли к заключению о необходи­мости более пристального мониторинга состояния эндометрия у женщин, получающих ЗГТ в виде монотерапии эстрогенами и про­гестинами, в сравнении с ралоксифеном, что имеет важное значение для выбора адекватной терапии для женщин с риском остеопороза в постменопаузальном возрасте. При выборе препарата следует также принимать во внимание отсутствие отрицательного влияния ралок-сифена на когнитивную функцию женщин постменопаузального возраста.

    Альтернативные методы (фитоэстрогены). Повседневная кли­ническая практика показывает, что число пациенток пери- и пост­менопаузального возраста, начинающих пользоваться препаратами ЗГТ, к числу которых в развитых странах относится от 30 до 40%, не всегда сохраняется в течение достаточно продолжительного пе­риода времени и в конечном итоге снижается до < 10-15 % и даже более. Потребность в поиске альтернативных методов лечебного воздействия обусловлена также и тем, что у лиц, перенесших или по­лучающих адъювантную терапию по поводу злокачественных ново­образований гормонозависимых органов (рака молочной железы), течение постменопаузального периода сопровождается особенно тяжелыми последствиями и прежде всего тяжелыми вегетоневроти-ческими нарушениями. К числу подобных альтернативных методов постменопаузальной терапии относится использование пищевых добавок, препаратов растительного происхождения и различных растений. Входящие в состав этих веществ компоненты обладают эстрогеноподобным биологическим эффектом, вследствие чего они получили название фитоэстрогенов (ФЭ). Одним из импульсов для развития альтернативной медицины явились результаты сравни­тельных эпидемиологических исследований, свидетельствующих о более низкой частоте распространения сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний в странах южно-азиатского региона в сравнении с США.

    697


    Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

    ФЭ представляют собой семейство соединений растительного происхождения, которые обладают и эстрогенной, и антиэстроген-ной биологической активностью, продукты метаболических превра­щений которых обнаруживаются в различных биологических жид­костях организма млекопитающих, в том числе и человека. К числу наиболее распространенных ФЭ относятся изофлавоны, лигнаны и, в несколько меньшей степени, куместаны. ФЭ имеют 2-фенилнаф-таленовый тип химической структуры, аналогичный таковой для эстрогенов, и обладают сродством к ЭР, но слабой эстрогенной ак­тивностью. Антиэстрогенная активность ФЭ частично обусловлена их конкурирующей с эндогенными эстрогенами способностью по отношению к ЭР. Многие из потенциальных эффектов ФЭ обуслов­лены воздействием на энзимы, синтез белка, клеточную пролифера­цию, ангиогенез, транспорт кальция, ростовые факторы, окисление липидов, клеточную дифференциацию и др. В ЖКТ человека про­дукты, содержащие лигнаны и изофлавоны, подвергаются слож­ным метаболическим превращениям, приводящим к образованию гетероциклических фенолов (близких эстрогенам по химической структуре). Метаболиты ФЭ поступают во внутрипеченочный круг кровообращения и выделяются с желчью, подвергаются деконъю-гации кишечной флорой, реабсорбируются, вновь связываются в печени и выделяются с мочой. В результате лигнаны и изофлавоны могут быть определены в различных биологических жидкостях ор­ганизма — в моче, плазме, фекалиях, семенной жидкости, желчи, слюне и грудном молоке.

    Метаболические превращения диетических ФЭ в значительной степени зависят от состава кишечной флоры, применения антибио­тиков, заболеваний ЖКТ, а также связаны с особенностями «конку­рентного» пищевого режима, богатого волокнами, овощами, фрук­тами, и длительностью его использования. Судя по приводимым в литературе данным, уровень содержания ФЭ в разных диетических режимах и, соответственно, биологический их эффект существенно отличаются в различных популяциях и зависят от сезонных, генети­ческих и других свойств поглощаемых растений, способов приготов­ления пищи, а также от приверженности населения тем или иным религиозным традициям. Известно, например, что суточное потре­бление изофлавонов жителями Японии, Тайваня и Кореи колеблет­ся от 20 до 150 мг. Биологические свойства ФЭ определяются их био­доступностью, которая, по данным исследования антиоксидантной

    698


    5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

    активности, возрастает после питья чая, красного вина, яблочного сока или приема черного изюма. Биодоступность катехинов зеле­ного чая в виде экстракта обеспечивает максимальную концентра­цию полифенола в сравнении с красным вином, соевым молоком и соком грейпфрута [40]. Способ приготовления пищи оказывает существенное влияние на содержание в ней флавоноидов.

    Постепенное накопление сведений, полученных в результате молекулярно-биологических исследований, экспериментов на жи­вотных и, ограниченно, в рамках клинических наблюдений, дает основание полагать, что ФЭ обладают потенциальными возможно­стями улучшать состояние сердечно-сосудистой системы, снижать заболеваемость раком, остеопорозом и облегчать менопаузальные симптомы. Эти наблюдения согласуются с данными эпидемиоло­гических исследований, подтверждающих о более низкой частоте упомянутых заболеваний в популяциях, которые пользуются пре­имущественно растительной диетой, особенно при традиционно высоком содержании соевых продуктов.

    Исследования, проведенные у женщин старших возрастных групп, свидетельствуют о выраженном гормональном воздействии, особенно при длительном использовании диетических режимов, содержащих ФЭ.



    Приведенные данные объясняют все возрастающий интерес к данному классу соединений применительно к проблемам, связан­ным с постменопаузальным периодом в жизни женщины и со стрем­лением ограничить определенными рамками использование тради­ционной гормональной терапии. Вместе с тем необходимо избегать упрощенного подхода к данной проблеме и пытаться схематически экстраполировать диетические режимы и образ жизни лиц, прожи­вающих в различных климатогеографических зонах и придержива­ющихся различных традиций, на другие регионы мира. Этот тезис не исключает, однако, привлечения внимания врачей при консуль­тировании ими приближающихся и/или проходящих через мено- и постменопаузу женщин на особенности образа жизни, которые могут способствовать более благоприятному перешагиванию их через сту­пени возрастной лестницы. Основные аспекты этого «восхождения» касаются вегетоневротических нарушений, состояния сердечно-со­судистой системы, остеопороза и гормонозависимых заболеваний.

    Из большого числа наблюдений, касающихся диетических ре­жимов, противоречивые результаты которых опубликованы в по-

    699


    Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

    следние годы, пристального внимания, с нашей точки зрения, за­служивают несколько следующих направлений.

    Во-первых, это показатель общей смертности населения в за­висимости от особенностей пищевого режима. Так, сравнительное изучение показателя общей смертности населения было проведено в Японии за 7-летний период времени с 1992 по 1999 г. (13 355 муж­чин и 15 724 женщин) в зависимости от уровня потребления рыбы (-3 полиненасыщенные жирные кислоты) и содержащих сою продуктов. За указанный период времени умерло 2062 мужчин и 899 женщин. Сравнительный анализ показал, что для женщин (но не мужчин) потребление рыбы оказывало существенное положи­тельное влияние на снижение смертности, а потребление соевых продуктов — умеренное, но положительное влияние на снижение показателя общей смертности [37].

    Во-вторых, при изучении эффективности пищевых добавок по отношению к частоте и интенсивности вазомоторных симптомов у женщин постменопаузального возраста большинством исследова­телей отмечено снижение частоты приливов жара приблизительно на 30—50 % при ежедневном потреблении изофлавонов сои в ко­личестве 30 мг, особенно при равномерном распределении приема этой дозы в течение суток. Поскольку к этим данным следует также отнести и эффект плацебо, можно считать, что на долю эффекта действующего начала подобной пищевой добавки приходится толь­ко 10-20% [34].

    Противоречивые результаты об эффективности применения со­держащих соевые изофлавоны лекарственных препаратов обуслов­лены в определенной степени отсутствием точной информации и убедительных данных о рекомендуемых дозовых режимах. В этом направлении заслуживают внимания результаты изучения фарма-кодинамического эффекта приема на протяжении 4 мес. препарата, содержащего изофлавоны сои, в дозе 100 мг/сут, проведенного груп­пой авторов из Сан-Пауло (Бразилия). В этом двойном слепом пла-цебоконтролируемом рандомизированном исследовании участво­вало 80 женщин, показатель тяжести клинических проявлений КС у которых, по данным индекса Куппермана, составил на исходном этапе исследования 40,3 ± 1,2, а к концу исследования снизился до 24,9 ± 1,7. Критериями включения в это исследование являлись: продолжительность постменопаузы > 12 мес, отсутствие приема в течение этого времени гормональных и гиполипидемических пре-

    700


    5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

    паратов, лекарственных препаратов из сои и растительных пищевых добавок, а также наличие интактной матки, соответствующий уро­вень содержания ФСГ и 17Р-эстрадиола (< 20 пг/мл) в сыворотке периферической крови и наличие приливов жара. Каждая капсула препарата содержала 83,3 мг, в том числе 60 % белка сои и 40 % изо-флавона (содержание в каждой капсуле генистеина, диадзеина и глицитеина было равно 23,3; 6,2 и 3,8 мг соответственно). Пациент­ки группы плацебо получали капсулы, также содержащие 83,3 мг, в составе которых было 50,3 мг белка сои (60%) без изофлавонов и 33,3 мг глюкозы. Выбор дозы генистеина и диадзеина основы­вался на данных фармакокинетических исследований, показавших пик максимальной их концентрации в периферической крови через 6-8 ч после приема. Благоприятный эффект исследованной дозы препарата отчетливо демонстрируют данные табл. 5.4.

    Таблица 5.4 Влияние изофлавонов (и = 40) и плацебо (и = 40) на показатели индекса Куппермана (М ± SE) до (1) и после (2) лечения (по [28])

    Симптомы

    Плацебо

    Изофлафоны

    1

    2

    1

    2

    Приливы жара

    10 ±0,4

    9,9 ±0,4

    11,3 + 0,2

    8,2 ±0,5*

    Парестезии

    4,9 ±0,2

    4,8 ±0,3

    5,2 ±0,2

    2,4 ±0,3*

    Нарушения сна

    4,6 ±0,3

    4,6 ±0,3

    5,5 ±0,2

    3,3 ±0,3*

    Нервозность

    4,7 ±0,3

    4,8 ±0,3

    5,1 ±0,2

    1,7±0,3*

    Меланхолия

    2,0 ±0,2

    2,3 ±0,2

    2,6 + 0,1

    1,3 ±0,2*

    Головокружения

    2,2 ±0,2

    2,4 ±0,1

    2,5 + 0,1

    1,2 ±0,2*

    Слабость

    2,3 ±0,2

    2,5±0,1

    2,5±0,1

    1,4 ±0,2*

    Артралгия и миалгия

    2,1 ±0,2

    2,4±0,1

    2,5 ±0,1

    1,4 ±0,2*

    Головная боль

    2,5 ±0,1

    2,7*0,1

    2,6 ±0,1

    1,3 ±0,2*

    Сердцебиения

    2,4 ±0,2

    2,4 ±0,1

    2,6 ±0,1

    1,6 ±0,2*

    Ползание мурашек по телу

    2,7 ±0,1

    2,7 ±0,1

    2,6 ±0,1

    1,5 ±0,2*

    Всего...

    40,3 ±1,2

    41,6 ±1,1

    44,6 ±1,0

    24,9 ±0,2*

    * Степень достоверности полученных результатов (р < 0,01).

    Как видно из приведенных в табл. 5.4. данных, суточная доза изофлавонов 100 мг достаточно эффективна для уменьшения тяже­сти клинических проявлений КС почти в 2 раза. По мнению иссле-

    701


    Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

    дователей, отмеченный эффект изофлавонов может быть обусловлен воздействием их на ЭР, а также благодаря антиоксидантному эффек­ту. Вместе с тем исследование уровня гормонального гомеостаза у тех же пациенток свидетельствует о слабом эстрогенном влиянии и, следовательно, об отсутствии нежелательного влияния изофлавона на степень пролиферации эндометрия (табл. 5.5).

    Таблица 5.5

    Влияние изофлавонов (и = 40) и плацебо (л = 40) на показатели гормонального состояния пациенток (М ± SE) до (1) и после (2)

    лечения (по [28])

    Параметры

    Плацебо

    Изофлафоны

    1

    2

    1

    2

    1:2

    ФСГ, пг/мл

    84,3 ±0,5

    65,4 ±3,7

    90,3 ±3,3

    67 ±3,2

    р<0,01

    ЛГ, пг/мл

    64,8 ±3,1

    67 ±2,4

    68,7 ±3,0

    66,8 ±2,4



    17р-эстрадиол, пг/мл

    9,6 ±0,5

    10,9 ±0,6

    9,0 ±1,2

    19 ±2,2

    р< 0,001

    М-эхо, мм

    2,6 + 0,1

    2,6 ±0,1

    3,3 + 0,1

    3,1 ±0,1



    Влияние на состояние сердечно-сосудистой системы в этом ис­следовании характеризовалось снижением уровня общего холесте­рина, повышением уровня ЛПВП, снижением ЛПНП и некоторой тенденцией к возрастанию уровня триглицеридов. Каких-либо из­менений со стороны массы тела, уровня АД в процессе лечения от­мечено не было. Таким образом, приведенные результаты свидетель­ствуют о том, что использованный дозовый режим может служить безопасным и эффективным альтернативным методом для лечения климактерических вегетоневротических нарушений у женщин в пе­риоде постменопаузы.

    Особо пристальный интерес исследователей до настоящего вре­мени вызывает влияние изофлавонов сои на сердечно-сосудистую систему и, в частности, на показатели липидного профиля [19]. В связи с этим заслуживают внимания два метаанализа исследова­ний, опубликованных в течение 2 последних десятилетий.

    Так, при обобщении в 1999 г. результатов 38 контролируемых исследований, выполненных в 1980—1990-е гг., согласно данным метаанализа, среднее потребление изофлавонидов сои в количе­стве 47 г/сут обеспечивает снижение уровня сывороточного холе­стерина на 9,3 %, ЛПНП на 12,9% и повышение уровня ЛПВП на

    702


    5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

    2,4% (р < 0,001—0,05). По мнению авторов данного сравнительного исследования, для выраженного снижения уровня сывороточного холестерина достаточно ежедневное потребление 30 г соевого белка. В более позднем исследовании [44] метаанализу были подвергну­ты результаты 23 из 46 рандомизированных работ, опубликованных за период 1995-2002 гг. и отвечающих необходимым для анализа критериям. В метаанализ были включены наблюдения, проведен­ные в течение > 12 нед. за когортой из 1381 мужчин и женщин. До­стоверное снижение среднего содержания общего холестерина в сыворотке крови составило 3,77%, ЛПНП — 5,25%, повышение ЛПВП — 3,03%. Более значительный эффект отмечен при суточ­ном потреблении изофлавонов соевого белка в количестве > 80 мг в течение 8 нед.

    Влияние ФЭ на МПКТ имеет важное значение в связи с необ­ходимостью установления потенциальной целесообразности дли­тельного их назначения, особенно лицам, имеющим противопо­казания для традиционной ЗГТ. Результаты проведенных в этом на­правлении исследований, в отличие от кратковременного изучения эффективности ФЭ при КС, основаны на более продолжительных наблюдениях.

    Так, изучение влияния изофлавонов сои на потерю МПКТ у 203 китаянок — жительниц Гонконга — 48—62 лет с продолжи­тельностью естественной постменопаузы в пределах 10 лет было осуществлено в рамках рандомизированного плацебоконтролиру-емого двойного слепого исследования на протяжении 12 мес. Ис­пользованные режимы были представлены идентичными группами (и = 48), получавшими плацебо, умеренные дозы изофлавонов (0,5 г экстракта сои + около 40 мг изофлавонов) и высокие дозы (1,0 г экстракта сои + около 80 мг изофлавонов). Все обследованные по­лучали, кроме того, ежедневно 500 мг кальция и 125 ME витами­на D3. При исследовании МПКТ в целом организме, позвоночнике и тазобедренном суставе спустя год после начала лечения у лиц, получавших высокие дозы изучаемых препаратов, было отмечено умеренное, но статистически достоверное положительное влияние на МПКТ в области бедра и тазобедренного сустава в сравнении с двумя остальными когортами (р < 0,05). При дальнейшем страти­фикационном анализе выяснилось, что подобный положительный эффект изофлавонов сои имел место лишь у лиц с исходно более

    703


    Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

    низким содержанием минералов в упомянутых отделах скелета, но не в костной ткани позвоночника (< медианы) [23].

    В более раннем исследовании изучение влияния изофлавонов сои было проведено на другой популяции женщин — жительниц штата Айова, получавших изолированный белок сои с изофлавона-ми (80,4 мг/сут) на протяжении 24 нед. [18]. В него были включены женщины перименопаузального возраста, страдавшие приливами жара (> 10 в день), с нерегулярными менструациями, без хрони­ческих заболеваний, не получавшие медикаментозного лечения в течение 12 мес. до наблюдения. В этом исследовании было изучено влияние изофлавонов на состав и минеральную плотность пояснич­ного отдела позвоночника также соответственно применению после рандомизации 3 дозовых режимов: в группе плацебо (и = 21), у жен­щин, получавших низкодозированный препарат (п = 24), и в группе лиц, получивших приведенные выше дозы. Исследование показало, что прием изофлавонов при эстрогенном дефиците у женщин пе­рименопаузального возраста предупреждает снижение МПКТ в по­ясничном отделе позвоночника, которое могло бы составлять 2—3 % костной ткани в год. Авторы отметили возможность использования данного метода воздействия в качестве альтернативы для лиц, пред­почитающих не пользоваться ЗГТ или имеющих противопоказания к ее применению.

    Как и при обсуждении любого вида лечебного воздействия, традиционно возникает вопрос о влиянии ФЭ на молочные желе­зы как для установления риска развития рака, так и для уточнения возможности использования их в качестве альтернативы традици­онной ЗГТ для лечения вегетоневротических нарушений у женщин, перенесших ранее заболевание раком молочной железы. В одном из подобных исследований была осуществлена попытка определения степени эстрогенных влияний ФЭ на фоне богатой соевыми про­дуктами 14-дневной диеты (45 мг изофлавонов) на результаты ис­следования аспирата и биоптатов ткани из сосков молочных желез у 84 женщин постменопаузального возраста, подлежащих обследо­ванию в маммологической клинике. В этом исследовании не было установлено отрицательного воздействия кратковременного ис­пользования соевой добавки (в течение 14 дней) на степень проли­ферации эпителиальных клеток молочных желез, содержание в них ЭР и ПР, апоптоз, митозы и экспрессию Ьс12, что свидетельствовало о слабом эстрогенном влиянии ФЭ на эпителий молочной железы и

    704

    5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии



    было подтверждено при определении маркеров эстрогенных влия­ний в содержимом аспирата из сосков (аполипопротеина D и pS2).

    Значительные сложности вызывает оценка целесообразности назначения содержащих ФЭ сои препаратов женщинам, перенес­шим рак молочной железы. Оценка эффективности подобного воз­действия, судя по приводимым в литературе данным, затруднена прежде всего из-за значительной пестроты состояния пациенток, нуждающихся в подобном лечении, так как многие из их числа страдают тяжелыми вазомоторными нарушениями в течение про­должительного периода времени, большинство продолжают прини­мать тамоксифен, а некоторые не вступили еще в хронологический постменопаузальный возраст. Вместе с тем, однако, вне прямой зависимости от этих деталей, отмеченные отдельными авторами результаты не выявили благоприятных эффектов альтернативной терапии, отличных от таковых при приеме плацебо. В этом отно­шении показательна оценка результатов лечения самими пациент­ками. По окончании ряда пилотных исследований только около Уз пациенток, получавших основной препарат, высказали желание продолжить лечение, так же как и каждая 3-я из числа получивших плацебо, тогда как остальные считают продолжение подобного ле­чебного воздействия нецелесообразным.

    Несмотря на неоднозначность и (даже) противоречивость рас­смотренных выше результатов применения ФЭ в целях улучшения качества жизни женщин пери- и постменопаузального возраста и реализации защитного эффекта по отношению к развитию основ­ных заболеваний этого периода, данная проблема заслуживает даль­нейшего изучения и развития. Как уже указывалось, ФЭ в связи с различиями в химической их структуре представляют собой гетеро­генную группу биологически активных соединений, содержащихся в различных количествах в отдельных пищевых компонентах и пре­паратах, что делает затруднительной обобщенную оценку биологи­ческого их эффекта.

    К числу важнейших биологических эффектов ФЭ следует отне­сти выраженную антиоксидантную активность, благодаря которой осуществляется защита тканей организма от свободных радикалов и пероксидации липидов. Яркой иллюстрацией разнообразных свойств ФЭ служат результаты целенаправленного исследования, проведен­ного группой авторов из Финляндии [32] с отдельными представи­телями класса флавоноидов (кверцетином, кемпферолом, мирицети-

    705


    Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

    ном, гесперитином, нарингениноном). В рамках этого исследования изучался биологический эффект этих соединений по отношению к ряду хронических заболеваний (кроме рака и сердечно-сосудистой патологии), этиологически связанных с оксидативным стрессом. В течение года, предшествовавшего основному исследованию, был детально изучен диетический режим (по потреблению флавоноидов) в когорте из 10 054 мужчин и женщин, а случаи заболеваний иден­тифицировались из национальных регистров здоровья населения. В результате была выявлена связь между потреблением с пищей от­дельных из перечисленных выше компонентов и показателем общей смертности, в том числе от ИБС, развитием цереброваскулярных нарушений, рака легких и предстательной железы, бронхиальной астмы и диабета 2-го типа. Это исследование позволило убедительно продемонстрировать возможность снижения риска развития ряда хронических заболеваний при достаточно высоком потреблении флавоноидов. При сопоставлении отмеченных эффектов с уровнем потребления флавоноидов, содержащихся в овощах и фруктах, ока­залось, что отмеченный защитный эффект по отношению к риску развития рассмотренных хронических заболеваний среди населения Финляндии связан с высоким уровнем потребления содержащихся в красных яблоках флавоноидов (кверцетина), что не исключает, однако, воздействия и других ингредиентов. Результаты этого ис­следования еще раз продемонстрировали необходимость диффе­ренцированного подхода к изучению биологических эффектов ФЭ в различных популяциях соответственно условиям внешней среды и национальным традициям.

    Другие методы. В рамках постменопаузальной фармакотера­пии, кроме рассмотренных выше медикаментозных препаратов, достаточно широко используется широкий спектр лекарственных соединений, не оказывающих прямого или опосредованного гор­монального воздействия на ткани-мишени, но применяющихся в клинической практике в качестве метода выбора, особенно для лечения женщин, страдающих постменопаузальными системными нарушениями на фоне хронических экстрагенитальных заболева­ний. Подобная перспектива особенно значима при выборе метода лекарственной терапии у больных остеопорозом, что требует, как известно, длительного лечебного воздействия.

    При лечении больных остеопорозом довольно широко исполь­зуют (в том числе в качестве альтернативы приема эстрогенов) такие

    706


    5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

    препараты, как кальцитрин (кальцитонин) — пептид, состоящий из 32 аминокислотных остатков, действующее начало которого (тиро-кальцитонин) секретируется щитовидной железой в ответ на по­вышение концентрации в сыворотке крови. Физиологическая роль кальцитонина определяется его участием в регуляции обмена каль­ция и фосфора в организме совместно с паратиреоидным гормоном и активированной формой витамина D3. Терапевтический эффект данных соединений связан в основном с их способностью препят­ствовать резорбции и стимулировать процессы отложения кальция и фосфатов в костной ткани. Кальцитонин способен взаимодей­ствовать с рецепторами остеокластов и подавлять их активность. Под его влиянием снижается (вплоть до нормализации) выделение с мочой оксипролина и активность в крови щелочной фосфатазы, что свидетельствует о замедлении резорбции и перестройке костной ткани, улучшается субъективное состояние больных, ослабевает или исчезает боль.

    Кальцитонин назначается в случаях верифицированного остео-пороза при наличии противопоказаний к назначению половых гормонов или при негативном к ним отношении пациентки. Основной биологический эффект кальцитонина заключается в том, что он:

    • тормозит резорбцию костной ткани за счет угнетения актив­ности и уменьшения количества остеокластов;

    • оказывает выраженный аналгезирующий эффект при боли в костях посредством взаимодействия с р-эндорфинами;

    • способствует репаративному формированию костей при пе­реломах, блокируя распад коллагена;

    увеличивает поступление кальция и фосфора в кость.
    Рекомендуемая доза 3-5 ЕД/сут, т.е. по 0,5 мг (20 капель) 3 раза

    в день ежедневно в течение месяца с перерывом каждый 7-й день или через день в течение 2—3 мес. При выраженном эффекте ле­чения в дальнейшем переходят на поддерживающую терапию по 20-60 кап./сут (0,5—1,5 мг) 1-3 раза в неделю.

    Препарат миакальцик, содержащий синтетический кальцитонин лосося, назначается в виде раствора для инъекций 100 МЕ/мл в ам­пулах по 1 мл или в виде назального спрея 200 ME (1 доза). Раствор препарата в дозе 50—100 МЕ/сут вводится подкожно или внутримы­шечно ежедневно или через день, назальный спрей — 200 МЕ/сут ежедневно.

    707


    Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

    При использовании препарата возможны побочные явления. Так, в связи с длительным его применением возникает риск разви­тия вторичного гиперпаратиреоза, что удается предотвратить путем назначения препаратов кальция. После 2-летнего курса лечения у большинства пациенток образуются антитела к кальцитонину, ибо 16 из 32 аминокислот препарата животного происхождения имеют отличные от аналогичных веществ человеческого происхождения антигенные свойства. При длительном инъекционном применении у части пациенток могут возникать инфильтраты в месте введения, в 10—20 % наблюдений отмечается появление тошноты, рвоты, при­ливов жара или головной боли. Указанных побочных действий уда­ется избежать при приеме препарата непосредственно перед сном. Лечение кальцитонином одновременно с препаратами кальция спо­собствует замедлению темпа резорбции костной ткани. Согласно приводимым в литературе данным, достигнутый эффект сохраня­ется в течение 1,5 лет.

    Бифосфонаты (ксидифон) — активные аналоги пирофосфата, который блокирует процессы резорбции кости и назначается в дозе 5—7 мг/кг массы тела в течение 14 дней, 1 курс лечения — 3 мес. По данным биохимических и денситометрических исследований определяется остановка резорбции кости.

    Как уже указывалось, для поддержания минерального гомеоста-за в костной ткани определенную роль играют витамины группы D и их метаболиты. Биологическое действие витаминов этой группы заключается в:

    • стимуляции всасывания фосфора и кальция в кишечнике;

    • одновременном воздействии на процессы резорбции и фор­мирования костной ткани посредством блокады секреции паратгормона;

    • увеличении концентрации кальция и фосфора в матриксе и стимулировании его созревания;

    • воздействии на факторы роста, что способствует повышению прочности кости.

    На этом основании в лечении больных с остеопорозом исполь­зуют препараты витамина D2 (эргокальциферол (кальциферол)) и D3 (холекальциферол). Данные литературы относительно достигаемого при их применении клинического эффекта довольно противоречи­вы. Применение этих витаминов в виде монотерапии не предот­вращает постменопаузальной потери костной ткани, вместе с тем они находят применение в процессе восстановительного лечения

    708


    5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

    после костных переломов, а также в комбинации с минеральными и другими витаминными ингредиентами.

    Одной из иллюстраций эффективности применения подобных многокомпонентных препаратов с целью профилактики и лечения остеопороза могут служить результаты сочетанного применения витаминно-минеральных препаратов менопейс и остеокеа, содер­жащих кальций карбонат, магний, цинк и витамин D3. Данное ле­чебное воздействие проведено на протяжении 12—24мес. 125 жен­щинам перименопаузального возраста (49,2 + 4,3 лет), страдающих экстрагенитальными заболеваниями и метаболическими наруше­ниями при длительности климактерических расстройств от 6 мес. до 2 лет. Под влиянием проведенного лечения проявления отме­ченного до его начала умеренно выраженного болевого синдрома существенно снизились, боли исчезли у 94,4 % пациенток. Наряду с этим возросло содержание ионизированного кальция с 1,03 до 1,12 ммоль/л, общего кальция с 2,08 до 2,14 ммоль/л. Динамика из­менений МПКТ, рассчитанная по 3-балльной системе через 24 мес. после начала лечения была представлена следующим образом. Чис­ленность группы пациенток с нормальными показателями МПКТ (ниже —1, в соответствии с Т-критериями) возросла с 6,4 до 90,4 %, с признаками остеопении (от -1 до -2,5) снизилась с 74,4 до 6,4% и остеопороза (ниже -2,5) — с 19,2 до 5,6% [17].

    Приведенные результаты являются дополнительным подтвержде­нием необходимости пристального внимания к группам риска пост-менопаузального остеопороза и осуществления у них разнообразных профилактических мероприятий. В связи с важным медико-соци­альным значением проблемы постменопаузального остеопороза и значительных материальных затрат на лечение и реабилитацию больных с остеопорозом и костными переломами в современном обществе особого внимания заслуживает проведение скрининговых обследований для выделения групп риска.

    Проведение 1-го скрининга в 50 лет позволяет выделить три сте­пени риска, обосновать необходимость гормонального воздействия и уточнить время повторного скрининга.

    Скрининг в возрасте 70 лет дает возможность прогнозировать более точно степень риска к 80-летнему возрасту женщины.

    При урогенитальных нарушениях в дополнение к гормональ­ным воздействиям среди препаратов, рекомендуемых для лечения императивных расстройств мочеиспускания, с успехом используется спазмекс, выпускаемый в дозе 5 и 15 мг. Это препарат последнего

    709


    Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

    поколения для лечения гиперактивного мочевого пузыря, по био­механизму действия обладает антихолинергическими свойствами, не вызывает побочных эффектов со стороны ЦНС и значительно улучшает качество жизни больных.

    Изложенные в настоящей главе данные существенно расширяют представления о возрастной патологии женского организма, про­являющейся в разнообразных метаболических нарушениях вслед­ствие дефицита эстрогенов в постменопаузе. Можно согласиться с мнением, высказанным в 1987 г. на симпозиуме «Климактерий и остеопороз», о том, что в современных условиях основными патоло­гическими состояниями, сопутствующими постменопаузе, являют­ся «не приливы жара, а угрожающие каждой четвертой женщине к 65 годам состояния физической и психической инвалидности» [26]. Естественно, что в связи с этим определенно возрастает роль гинеко­лога в предупреждении возрастной патологии женского организма.

    Литература

    1. Вихляева Е. М. Климактерический синдром и его лечение. — М.: Медицина, 1966. — 138 с.

    2. Вихляева Е. М. Долгосрочная заместительная терапия. Кли­нический профиль ливиала / Опухоли яичников — постова-риэктомический синдром — заместительная гормональная те­рапия. — М.: НЦ АГиП РАМН (Материалы пленума МНС по акушерству и гинекологии, Иркутск, 28—29.09.1998), 1998. — С. 146-151.

    3. Вихляева Е. М., Паллади Г. А. Патогенез, клиника и лечение миомы матки. — Кишинев: Штиинца, 1982. — 299 с.

    4. Вихляева Е. М., Зайдиева Я. 3., Ларсен С. Опыт рандомизи­рованного изучения клинического эффекта препарата три-секвенс у женщин постменопаузального возраста // Акуш. и гин. — 1997. — № 5. — С. 76-80.

    5. Воробьев А. И., Шишкова Т. В., Коломийцева И. П. Кардиалгии. 2-е изд. — М.: Медицина, 1980. — С. 104-164.

    6. Гинекологическая эндокринология / Под ред. К. Н. Жмакина. М.: Медицина, 1980. — 527 с.

    7. Голъцева Т. А., Самодурова М. Г., Степанова Н. В. Клиниче­ское применение парлодела при климактерическом синдроме // Акуш. и гин. — 1985. — № 5. — С. 59-61.

    710

    Литература



    1. Зацепин С. Т. Костная патология взрослых: Руководство для врачей. — М.: Медицина, 2001. — 639 с.

    2. Змановский Ю. Ф. Возрастные нейрофизиологические особен­ности и климактерические расстройства у женщин. — М.: Ме­дицина, 1975. — 191 с.

    3. Кретова Н. Е., Фанченко Н. Д., Анашкина Г. А. и др. К вопросу об атипичной форме климактерического синдрома (климак­терической кардиомиокардиодистрофии) // Акуш. и гин. — 1985. — №9. — С. 8-11.

    4. Крымская М. Л. Климактерический период. — М.: Медицина, 1989. — 271 с.

    5. Менопаузальный синдром / Под ред. В. И. Кулакова, Е. М. Вих-ляевой. — М.: НЦ АГиП РАМН, 1999. — 63 с.

    6. Риггс Б., Мелтон Л. Остеопороз. Этиология, диагностика, ле­чение: Пер. с англ. — 2-е изд. — М.: БИНОМ, 2000. — 558 с.

    7. Руководство по климактерию. Системные изменения, профи­лактика и коррекция климактерических расстройств / Под ред.

    B. П. Сметник, В. И. Кулакова. — М.: МИА, 2001. — 678 с.

    1. Сметник В. П., Балан В. Е., Бутарева Л. Б. О патогенезе и ле­чении некоторых форм климактерического синдрома // Акуш. и гин. — 1986. — № 7. — С. 34-37.

    2. Сметник В. П., Ткаченко Н. М., Глезер Г. А. и др. Климактери­ческий синдром. — М.: Медицина, 1988. — 283 с.

    3. Шаповаленко С. А. Коррекция нарушений плотности костной ткани у пациенток в перименопаузальном периоде с экстрагени-тальной патологией // Гинекология. — 2001. — Т. 3. — № 4. —

    C. 124-129.

    1. AlekelD., St Germain A., Peterson Ch. etal. Isoflavone-rich soy prot­ein isolate attenuates bone loss in the lumbar spine of perimenopausal women// Amer. J. Clin. Nutrition. — 2000. — Vol. 72. — № 3. — P. 844-852.

    2. Anderson J., Smith В., Washnock С Cardiovascular and renal bene­fits of dry bean and soybean intake // Amer. J. Clin. Nutrition. 1999. — Vol. 76. — № 3. — P. 4648-4748.

    3. Barrat-ConnorE., Wingard D., Criqui M. Postmenopausal estrogen use and heart disease risk factors in 1980s // J.A.M.A. — 1989. — Vol. 261. — № 14. — P. 2095-2100.

    4. Barensen R., Raymaker J., Landman J. et al. Bone mineral content of forearm in healthy Dutch women //Maturitas. — 1988. —Vol. 10. — № 3. — P. 231-241.

    711

    Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте



    1. Berg G., Gotgall Т., Hammar M. etal. Climacteric symptoms among women aged 60-62 in Linkoping, Sweden. In 1986 // Maturitas. 1988. — Vol. 10. — № 3. — P. 193-199.

    2. Chen Yu.-M., Ho S., Lam S. et al. Soy isoflavones have a favorable effect on bone loss in Chinese postmenopausal women with lower bone mass: a double-blind, randomized, controlled trial // J. clin. Endocr. — 2003. — Vol. 88. — № 10. — P. 4710-4747.

    3. Christiansen C, Christiansen M., Transbol J. Bone mass in postme­nopausal women after withdrawal of oestrogen/gestagen replacement therapy // Lancet. — 1981. — Febr. 28. — P. 459-461.

    4. Delmas P. D., Ensrud K. E., Adachi J. D. et al. Efficacy of ra­loxifene on vertebral fracture risk reduction in postmenopausal women with osteoporosis: Four year results from a randomised clinical trial // J. clin. Endocr. — 2002. — Vol. 87. — № 8. — P. 3609-3617.

    5. The climacteric and osteoporosis. Materials to forthcoming symposia / Ed. Notelovitz // Clin. Obstet. Gynecol. — 1987. — Vol. 30. — № 4. — P. 787-884.

    6. Hagen C, Christiansen M., Christiansen C. etal. Effects of two-year estrogen-gestagen replacement on climacteric symptoms and gonado­tropins in the early postmenopausal periods // Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 1982. — Vol. 61. — № 2. — P. 237-241.

    7. Han R., Soares J., Haidar M. et al. Benefits of soy isoflavone the­rapeutic regimen on menopausal symptoms // Obstet. Gynecol. 2002. — Vol. 99. — P. 389-394.

    8. Heikkinnen J., Vaheri R., Ahomdki S. et al. Optimizing continuous-combined hormone replacement therapy for postmenopausal women: A comparison of six different treatment regimens // Amer. J. Obstet. Gynecol. — 2000. — Vol. 182. — № 3. — P. 560-567.

    9. Heikkinnen J., Vaheri R., Timonen U. Long-term safety and toler-ability of continuous-combined hormone therapy in postmenopaus­al women: results from a seven-year randomised comparison of low and standard doses // J. Br. Menopause Soc. — 2004. — Vol. 10. — № 3. — P. 95-102.

    10. Johannisson E., Landgren В., Diczfalusy E. Endometrial and vagin­al response to three different estrogen preparations administered by the transdermal and oral routes // Maturitas. — 1988. — Vol. 10. — № 3. — P. 181-192.

    712

    Литература



    1. Knekt P., Kumpulainen J., Jarvinen R. et al. Flavonoid intake and risk of chronic diseases //Amer. J. Clin. Nutrition. — 2002. — Vol. 76. — № 3. — P. 560-568.

    2. Kupperman H., Wetchler В., Blatt M. Contemporary therapy of the menopausal syndrome // J.A.M.A. — 1959. — Vol. 171. — № 12. — P. 103-112, 1627-1637.

    3. Kurzer M. Phytoestrogen supplement use by women // J. Nutriti­on. — 2003. — Vol. 133 (Suppl.). P. 1983-1986.

    4. Mignot M,, Schoemaker J., Kreingold M. et al. // Europ. J. Obstet. Gynecol. — 1989. — Vol. 30. — № 1. — P. 59-72.

    5. Modelska K., Cummings S. Tibolone for postmenopausal women: Systematic review of randomized trials // J. clin. Endocr. — 2002. — Vol. 87. — P. 16-23.

    6. Nagata C, Takatsuka N., Shimitzu H. Soy and fish oil intake and mor­tality in a Japanese communities // Amer. J. Epidemiol. — 2002. — Vol. 156. — № 9. — P. 824-831.

    7. Neven P., Quail D., Levrier M. et al. Uterine effects of estrogen plus progestin therapy and reloxifene: adjudicated results from the EURALOX study // Obstet. Gynecol. — 2004. — Vol. 105. — № 5. — P. 881-891.

    8. Rymer J., Wilson R., Ballard K. Making decisions about hormone replacement therapy // BMJ. — 2003. — Vol. 326. — № 7384. — P. 322-337.

    9. ScalbertA., Williamson G. Dietary intake and bioavailability of poly­phenols // J. Nutrition. — 2000. — Vol. 130 (Suppl.). P. 2073-2085.

    10. Tepper R., Neri A., Kaufman N. et al. Menopausal hot flashes and plas­ma P-endorphins // Obstet. Gynecol. — 1987. — Vol. 70. — № 2. — P. 150-152.

    11. Wells M., Sturdee D., Barlow D. et al. Effect on endometrium of long term treatment with continuous combined estrogen-progestogen rep­lacement therapy: follow-up study // BMJ. — 2002. — Vol. 325. — P. 239-251.

    12. Writing Group for the WHI Investigators. Risks and benefits of estro­gen plus progestin in healthy postmenopausal women // J.A.M.A. 2002. — Vol. 288. — P. 321-333.

    13. Zhan S., Ho S. Meta-analysis of the effects of soy protein containing isoflavones on the Upid profile //Amer. J. Clin. Nutrition. — 2005. — Vol. 81. — № 2. — P. 397-408.

    713

    1   ...   43   44   45   46   47   48   49   50   51

    Коьрта
    Контакты

        Главная страница


    Руководство no эндокринной гинекологии

    Скачать 16.23 Mb.